實性影/占位總徑比率在肺多發性磨玻璃樣結節術后的預后價值

黎增亮 潘宴青 馬國棟

隨著CT診斷技術的進步和肺癌CT篩查的開展，小結節的發現率越來越高。根治性切除術是肺部小結節的首選治療方式。對于多發小結節，手術結果和病理評估仍然存在爭議[1]，特別是具有磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)特征的病變[2]。GGO是一種非特異性影像學表現，可由各種疾病引起，也與原位腺癌的發生密切相關[3]。GGO的表現具有多灶性表達的趨勢[4-5]。單發純GGO病變具有較小的侵入性，其臨床病理學特征被認為是相對惰性的，手術切除后的長期預后相對較好[6-7]。然而，對于多灶性肺部GGO病變，其治療策略的選擇、臨床病理特征、預后以及手術治療的效果研究尚不充分[8]，尤其是手術切除后的長期預后與多發性結節的自身特征的關系尚不明確。實性影/占位總徑比率(consolidation/tumor ratio，CTR)是影像學上描述GGO特征的參數，通常在胸部CT圖像上用于估計GGO中實性部分的惡性潛能[9]，較低的CTR值對應較低侵襲特性，而較高的CTR值表示GGO的侵襲性更高[10]。本研究回顧性分析既往手術切除的肺部多發結節的特征，評估術前CTR值與肺部多發性結節術后預后的關系。

對象與方法

一、對象

1.2015年1月～2017年4月我院胸心外科行肺部分切除的病人91例，將納入的人群分為GGO組和實性結節組。入組的病人基于HRCT的結果分為兩組：多發GGO結節為HRCT上提示所有結節的CTR<0.5；實性結節為至少一個結節的CTR≥0.5。病人基線特征見表1。納入標準：(1)胸部HRCT檢查提示為多發GGO；(2)手術切除治療；(3)術前至少2次胸部CT檢查提示GGO無吸收情況；(4)術后病理學檢查提示為惡性病變。排除標準：有其他肺部疾病；患有糖尿病、高血壓等慢性疾病；有其他類型癌癥；CT或PET-CT檢查提示有淋巴結轉移。GGO腫瘤定義為CTR<0.5，而實體腫瘤定義為CTR≥0.5[11]。本研究經南京市胸科醫院倫理委員會的批準，所有入組的病人均簽署了知情同意書。

二、方法

1.手術方式及病理學檢測：當結節位于同側肺葉時，則同時切除；當結節位于不同側時，則進行分期手術切除。對于孤立性外周性純GGO結節或磨玻璃影占主要成分的部分實性結節，采用楔形切除術；對于同一肺葉中的多灶性GGO結節或結節位于中央，或結節顯示實性部分為主體，則采用肺段切除術或肺葉切除術。對于結節的組織學類型，采取術中冰凍檢測的方式確定良惡性，后以術后大體標本作為確診依據，至少經過2名不同的病理學醫師進行評估。

2.人口學特征和術后隨訪：記錄病人的人口學特征，生活史等基線信息和手術及結節參數。以第1次手術切除的日期作為隨訪起點，終點為出現復發或有淋巴結轉移或到達2年。術后每6個月進行1次隨訪，進行胸部CT檢查，觀察有無未切除的GGO或新出現的病變；如果檢測到任何癥狀或復發跡象，則進行進一步評估，包括胸腹部增強CT、頭顱MRI，全身骨掃描或PET-CT。如果復發的部位發生在同一肺葉內、同側胸腔，以及肺門或縱隔淋巴結中，則定義局部復發。

三、統計學方法

應用SPSS 23.0(IBM)分析數據。采用χ2檢驗或非配對t檢驗用于比較兩組因素之間的差異，采用Cox的比例風險模型多因素分析來分析術后預后的重要危險因素；通過Kaplan-Meier檢驗計算無復發生存率(RFS)的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

表2 術后無復發生存期的單因素及多因素分析

結 果

1.91例病人中，共有35例(38.5%)病人影像學表現為多發GGO結節，其中男性15例，中位年齡59.1歲。GGO組最大腫瘤直徑小于實性結節組(10.2 mm vs21.6 mm，P<0.05)，血清CEA水平也較實性結節組低(3.1 ng/ml vs 5.2 ng/ml，P<0.05)。兩組病人術前冰凍切片的病理類型比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但術后大體病理結果顯示兩組無顯著差異。實性結節組病人中，有4例病人術前冰凍提示為鱗癌，術后切片顯示主要為腺癌成分。兩組病人其他指標無顯著差別。

2.COX多因素分析：對于術后無復發生存(RFS)的影響因素，單因素分析中P<0.1的因素納入多因素分析，見表2。單變量分析顯示，女性、腫瘤直徑≥20 mm和結節類型為實性(CTR≥0.5)結節與RFS顯著相關。此外，年齡和血清CEA水平可能是預后的影響因素因素(P=0.056和0.054)。多因素分析結果顯示，腫瘤直徑≥20 mm和結節類型為實性的結節是RFS的獨立預測因子。

3.手術預后比較見圖1。結果顯示，GGO組2年RFS生存曲線為91.4%，而實性結節組為75.0%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；最大腫瘤直徑≥20 mm的RFS為76.9%，直徑<20 mm的結節為87.2%，差異無統計學意義(P>0.05)。

討 論

目前，孤立性GGO結節影的診斷和治療策略方面取得了很大的進展，但對于多發性GGO的臨床病理學特征和標準治療策略仍存在爭議[12-13]。有很多研究評估了GGO的演變生長情況[14-15]，但對于病人的病理學和影像學特征之間的相關性尚未達成共識，尤其是對于多發性GGO結節。本研究評估了多發性GGO的病理學特征和影像學特征，及其與手術預后的關系。本研究結果顯示，多發性結節的最大腫瘤直徑和結節的實性程度(CTR值大于0.5)與病人的預后密切相關。

對于單一結節，以0.5作為截值區分GGO和實性組織的標準被很多研究應用。前期日本臨床腫瘤學組(JCOG 0201)進行的前瞻性研究發現，GGO的比例超過50%時，結節會表現為較強的侵襲性[11，16]。但關于多發性GGO結節的定義，目前尚無共識[17]。在本研究中，我們將所有結節的CTR值都小于0.5定義為多發性GGO結節，否則定義為實性結節。根據本研究結果，手術切除后的多發性結節病人其2年RFS可達81.7%。對于早期的多發性結節，手術切除依然是首選的干預方式。

然而具體情況需要具體分析。GGO組病人治療后的RFS和實性結節組有明顯差異。多發性GGO病人的其病理學特征很可能是惰性的，即使不處理結節也很少增大或轉移，因此，在結節的干預中要考慮到過度治療的情況。對此國際很多學會提出了GGO的管理指南，NCCN指南建議每年行胸部CT檢查，直至明確病人是否需要接受治療；ACCP建議對純GGO病人進行至少3年的CT監測，對部分實性結節病人進行3～5年的胸部CT的監測。前期Sawada等[18]的研究發現，CTR<0.25組、CTR 0.26～0.5組和CTR≥0.5組的病人在3年內都有檢測到腫瘤生長的病例，即使是CTR=0的病人，也檢測到腫瘤的生長，但時間需要3年以上。因此，對于GGO的外科干預與否，需要更多的研究來進一步明確。

目前，非小細胞肺癌最有效的預后指標仍然是TNM分期。對于N0病人，T分期直接影響最終的腫瘤分期，對之后的治療至關重要。根據CSCO指南，Ⅱb期肺癌病人需要進行輔助化療[19]，因此需要準確測量腫瘤直徑。第8版TNM分期系統指出，T分期主要依據結節中的實性成分而不是磨玻璃影[20]。本研究結果顯示，實性成分與磨玻璃影預后的差異，間接證實了第8版TNM分期系統中T測量的正確性。

本研究存在一些局限性。本研究納入的病例為多發GGO病人，但多發GGO是否需要手術干預仍然存在爭議，該研究為回顧性研究，病人在手術前簽署了相關知情同意書，數據存在不完整現象，尤其是手術過程中的具體情況和術中一些指標不可能做到完整收集。本研究為單中心研究，收集的病例數量相對較少，得出的結論需要在更多病例的研究中進行驗證。

多發性GGO病人手術切除應結合病人HRCT結果進行綜合考慮。這類病人除了考慮腫瘤的TNM分期及手術可能性之外，CT檢查尤其是CTR值可以作為術前的考慮點之一。