唑來膦酸治療老年患者高轉換型骨質疏松癥的臨床效果及其對骨代謝標志物的影響

李季趙方趙維彪宋飛李毅

遼寧省金秋醫院骨科，遼寧 沈陽 110016

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量下降，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。根據2003年至2006年全國流行病學調查顯示我國50歲以上人群中，骨質疏松癥約有6 944萬，約有2億1千萬人存在低骨量[2]。因此有效地開展老年骨質疏松癥患者治療非常重要。唑來膦酸(zoledronic acid)是第三代雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物，可以特異地與骨質中的羥基磷灰石結合，抑制破骨細胞介導的骨吸收過程，從而改善骨代謝[3]。唑來膦酸是目前抗骨質疏松藥理活性最強的藥物[4]，已在多個國家獲準治療絕經后骨質疏松。目前針對唑來膦酸的研究對象多為絕經后女性，但在實際臨床中老年骨質疏松癥患者并非都是低轉換型，其中高轉換型骨質疏松癥是否適合應用唑來膦酸治療，臨床療效如何，目前相關的研究并不多。因此，本研究收集老年高轉換型骨質疏松癥患者66例，觀察唑來膦酸治療后患者骨密度改善情況，比較治療后各時期骨代謝標志物的變化，分析唑來膦酸治療的臨床效果及其對骨代謝標志物的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2018年1月遼寧省金秋醫院收治的老年骨質疏松癥住院治療患者66例，其中應用唑來膦酸治療，同時口服骨化三醇及鈣劑治療者32例，僅口服骨化三醇及鈣劑治療者34例，所有患者均獲得完整隨訪。本臨床試驗研究的實施得到醫院倫理委員會的批準，告知并簽署同意書。納入標準：①參照世界衛生組織(WHO)推薦的原發性骨質疏松診斷標準；②年齡>65歲，有明確的骨質疏松病史，臨床表現為骨質疏松性骨痛；③確診為原發性高轉換型骨質疏松癥；④此前未用過唑來膦酸。排除標準：①不符合原發性骨質疏松癥診斷標準；②雙膦酸鹽類藥物過敏者；③低鈣血癥患者；④嚴重腎功不全患者(肌酐清除率<35 mL/min)；⑤患者不能配合完成評估。

1.2 研究方法

1.2.1材料：唑來膦酸注射液，商品名為密固達[北京諾華制藥有限公司，規格100 mL：5 mg(以唑來膦酸無水物計)]；碳酸鈣D3片，商品名為鈣爾奇[惠氏制藥有限公司，規格：每片含主要成份碳酸鈣1.5 g(相當于鈣600 mg)，維生素D3， 125 IU)；骨化三醇膠丸，商品名為羅蓋全(上海羅氏制藥有限公司，規格0.25 μg/粒)。骨密度測定：由法國MEDILINK公司生產Osteocore型雙能X線骨密度儀(精度<1%，質控變異系數為0.65)，檢測入選者的腰椎正位(L1、L2、L3、L4和L1-4)、左股骨頸和髖部骨密度(g/cm2)。骨代謝標志物試劑盒為德國羅氏診斷公司提供。

1.2.2方法：治療組給予唑來膦酸注射液5 mg靜脈滴注治療，滴注時間不得少于30 min，使用前給予0.9 %氯化鈉注射液500 mL靜脈輸液。應用后給予0.9 %氯化鈉注射液250 mL靜脈輸；布洛芬成人1粒/次，日一次口服2天。治療組及對照組均給予碳酸鈣D3片1片/次，日一次口服；骨化三醇膠丸，1粒/次，日一次口服。分別測定兩組患者治療前和治療后12個月的腰椎(L1-L4)和髖部骨密度。分別測定兩組治療前和治療后3、6、12個月的VAS評分。測定并記錄治療前和治療后3、6、12個月的骨代謝標志物PINP和β -CTX，并進行比較。觀察唑來膦酸治療后的藥物不良反應。

1.3 觀察及評價指標

1.3.1骨密度測定：分別測定兩組治療前和治療后12個月的腰椎(L1-L4)和髖部的骨密度值，并進行分析。

1.3.2VAS評分：用“0～10分”代表不同的疼痛程度，分數越高代表疼痛程度越強。分別測定兩組治療前后VAS評分。

1.3.3骨代謝標志物檢測：測定并記錄治療前和治療后3、6、12個月的PINP和β -CTX，并進行比較。

1.3.4觀察唑來膦酸治療后的藥物不良反應，包括發熱、肌痛、流感樣癥狀、關節痛、頭痛等不良反應發生情況及持續時間。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 治療前基本情況比較

入選患者中女性60人，男性6人，年齡65～88歲，平均年齡(69.5±9.8)歲。根據治療情況分為治療組(A組)32例，女性29人，男性3人，年齡68～84歲，平均年齡(68.7±9.1)歲。給予靜脈應用唑來膦酸5 mg/次，同時口服骨化三醇及鈣劑治療；對照組(B組)34例，女性31人，男性3人，年齡65～88歲，平均年齡(69.3±8.4)歲。僅口服骨化三醇及鈣劑治療。治療前兩組患者在年齡、性別構成、腰椎及雙髖部骨密度均值、VAS評分等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。兩組治療前基本情況比較，見表1。

表1 兩組患者治療前基本情況比較Table 1 Comparison of the two groups for the basic

2.2 兩組患者治療前后骨密度指標比較

治療12個月后，A組內治療后各時間點與治療前比較，腰椎(L1-4)和髖部BMD均明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后各時間點B組各部位骨密度與A組比較，升高明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表 2 兩組治療前后骨密度值的比較Table 2 Comparison of BMD before and after treatment between the two

2.3 兩組VAS疼痛指數評分比較

治療后，A組內治療后與治療前比較，VAS評分明顯降低(P<0.05)。治療后各時間點VAS評分與B組比較，A組VAS評分下降明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組VAS比較Table 3 Comparison of VAS in the two

2.4 兩組治療前后骨代謝標志物水平的比較

與治療前比較，治療后A組骨代謝標志物PINP和β -CTX水平均明顯下降(P<0.05)。與B組比較，治療后A組PINP和β-CTX水平下降值，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組骨代謝標志物的比較Table 4 Comparison of bone metabolism markers between the two groups

2.5 應用唑來膦酸治療后不良反應情況

治療中，應用唑來膦酸治療后出現5例發熱(15.6%)，2例流感樣癥狀(6.25%)，給予口服布洛芬對癥治療，癥狀2～3 d均完全緩解。

3 討論

隨著人口老齡化加劇，原發性骨質疏松的發病率逐年增高。其中老年性骨質疏松患者的骨代謝常被認為是呈低轉換型[5]，但相關研究表明高齡老年骨質疏松患者骨代謝并非都表現為低轉換。金挺美等[6]的研究認為，老年骨質疏松癥患者中血清CTX的值處于0.14～1.16 ng/mL，既有低轉換型者，也有高轉換型者。本研究中所選的研究對象在治療前均對骨代謝標志物PINP和β -CTX水平進行測定，均為高轉換型，主要分析唑來膦酸在這類人群中的治療效果。

雙膦酸鹽類藥物是臨床應用最廣泛的抑制骨吸收類藥物，在第三代該類藥物中，代表藥物是唑來膦酸[7]，它通過抑制破骨細胞，從而改善骨重建，提高骨密度，降低腰椎及髖部骨折的發生率[8]。本研究中，治療組中無論是與治療前相比，還是與對照組比較，骨密度值均明顯增加，同時VAS評分明顯降低，說明唑來膦酸既可以有效地提高骨密度，又可以有效緩解疼痛，改善患者生活質量。

骨密度是評估骨質疏松治療的重要指標，但骨密度的改變往往較緩慢，而骨代謝標志物的改變卻會相對出現較早[9]。在骨代謝標志物中，PINP 是一種反映骨形成的標志物。PINP是I型原膠分子的N末端肽鏈[10]，是特異性I型膠原物質沉積的指標，體現了骨形成的水平，是敏感性較高的骨轉化代謝標志物[11]。CTX是I型膠原交聯羧基末端肽，相關專家共識[12]指出CTX可以預測骨轉換的活躍程度，是臨床評估骨轉換相關代謝疾病的重要參考指標。其中β-CTX是含有I型膠原分子間交聯物的重要區段[13]，是反映骨吸收敏感性較高的標志物[14]。本研究中，應用唑來膦酸治療3個月后，β-CTX與PINP均明顯下降，治療后12個月時β-CTX與PINP均維持較低水平，這一結果與Lou[15]的研究結果一致。3個月后β-CTX水平下降明顯，說明唑來膦酸抑制骨吸收，降低骨轉化作用較快。同時在治療12個月后β-CTX水平仍能維持較低水平，說明唑來膦酸有效抑制破骨細胞活性的作用比較穩定[16]。

唑來膦酸治療后會有發熱、骨痛等不良反應[17]。本研究中均為首次應用唑來膦酸，出現5例發熱(15.6 %)，2例流感樣癥狀(6.25 %)，給予口服非甾體類藥物對癥治療，癥狀在2～3 d均完全緩解。所有患者均完成了治療，說明唑來膦酸治療具有良好的安全性和耐受性[18]。

綜上所述，唑來膦酸可以用于治療老年患者骨質疏松癥，能夠顯著改善患者的骨密度，有效緩解疼痛癥狀，改善骨代謝標志物水平，不良反應少，值得臨床推廣使用。