男性2型糖尿病伴代謝綜合征患者血清維生素D水平的研究

姚衢 王茜 張琳 楊丹 廖鑫 張晗 高琳 章瑩 程峣 岳瑜

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563099

代謝綜合征(MS)是一組以肥胖、糖脂代謝紊亂以及高血壓等代謝異常的綜合表現(xiàn)，它被認(rèn)為是2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病和全因死亡率的主要危險(xiǎn)因素[1]。MS導(dǎo)致心血管疾病死亡率增長2倍[2]。維生素D是一種脂溶性維生素，其生理功能包括維持體內(nèi)鈣、磷代謝，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、炎性反應(yīng)、糖脂代謝及免疫調(diào)節(jié)等。維生素受體廣泛表達(dá)于胰島β細(xì)胞、脂肪組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞，維生素D與高血糖、高血壓及血脂紊亂相關(guān)。研究提示血清維生素D水平與MS發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，維生素D不足或缺乏是MS的危險(xiǎn)因素，在非維生素D缺乏癥的老年人中低維生素D水平是MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。但維生素D水平與T2DM患者合并MS及其組分?jǐn)?shù)的研究鮮有報(bào)道，本研究通過成年男性2型糖尿病患者血清25(OH)水平與MS及其組分的相關(guān)性研究，以期為2型糖尿病及胰島素抵抗相關(guān)疾病的防治提供一定思路。

1 材料和方法

1.1 研究對象

篩選2018年3月至2019年6月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診斷為T2DM的男性患者203例，以及同期我院體檢中心男性健康體檢者42例，年齡30～70歲。T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。MS診斷符合2017年中國2型糖尿病防治指南：①腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm女性腰圍≥85 cm；②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L，或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：血壓≥130/85 mmHg或已確認(rèn)為高血壓并治療者；④空腹TG≥1.70 mmol/L；⑤空腹HDL-C<1.04 mmol/L，具備3項(xiàng)或更多項(xiàng)即可診斷[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年服用維生素D類藥物、鈣劑、糖皮質(zhì)激素等可能影響血清25 (OH) D水平的藥物：②合并嚴(yán)重的心功能不全、肝腎疾病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、骨質(zhì)疏松、自身免疫性疾病等；③長期服用噻嗪類利尿劑、非選擇性受體拮抗劑等影響血脂紊亂的藥物；④近3月服用調(diào)節(jié)血脂藥物。該研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料采集：入院當(dāng)天采集病史，空腹8 h以上于次日晨測量患者身高、體重、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查：所有觀察對象空腹8 h以上于次日晨抽取肘靜脈血，空腹血糖(FPG)采用己糖激酶法測定；空腹胰島素(Fins)采用電化學(xué)發(fā)光法測量(試劑盒德國Roche公司產(chǎn))；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相法測定(試劑盒美國伯樂公司產(chǎn))；三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用Beckman Coulter AU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(貝克曼庫特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司產(chǎn))；25(OH)D采用Roche Cobas e601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(試劑盒德國羅氏公司產(chǎn))。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FlNS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

1.2.3實(shí)驗(yàn)分組：根據(jù)患者有無代謝綜合征分為T2DM+MS組、T2DM+非MS組及NC組。另根據(jù)符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)目分為：NC組、T2DM組(單純糖尿病組)、T2DM+1組(除血糖異常外另加一個(gè)組分)、T2DM+2組(除血糖異常外另加兩個(gè)組分)、T2DM+3組(除血糖異常外另加三個(gè)組分)、T2DM+4組(具備MS的所有組分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

T2DM+MS組25(OH)D、HDL-C顯著低于NC組(P<0.05)，WC、BMI、SBP、DBP、FBG、HbAlc、HOMA-IR、TG、TC及LDL-C顯著高于NC組(P<0.05)；T2DM+MS組25(OH)D、HDL-C顯著低于T2DM組(P<0.05)，WC、BMI、SBP、DBP、FBG、HOMA-IR、TG及HDL-C顯著高于T2DM組(P<0.05)；T2DM組25(OH)D、HDL-C顯著低于NC組(P<0.05)，WC、BMI、SBP、DBP、FBG、HbAlc、HOMA-IR及TG顯著高于NC組(P<0.05)，見表1。

表 1 各組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 1 Comparison of clinical data and laboratory indicators among the three

2.2 六組血清25(OH)D水平比較

根據(jù)符合MS組分組后，各組血清25(OH)D水平逐漸下降，見表2。

表2 六組血清25(OH)D水平比較Table 2 Comparison of serum 25(OH)D levels among the six

2.3 血清25(OH)D水平與一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

血清25(OH)D水平與WC、BMI，SBP、DBP、HOMA-IR、FBG、TG、TC、LDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C呈正相關(guān)(P<0.05)，與年齡和TC無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 血清25(OH)D水平與一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析(r)

2.4 多元線性回歸

多元線性回歸顯示，HOMA-IR是血清25(OH)D水平的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表4。

表4 血清25(OH)D水平與一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)多元線性回歸分析結(jié)果(r)Table 4 The results of multiple linear regression analysis of serum 25(OH)D levels and general data and laboratory indicators (r)

2.5 MS危險(xiǎn)因素二元Logistic回歸分析

MS危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析，以有無MS為因變量，以年齡、WC、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FBG、HbAlc及HOMA-IR為自變量，行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清25(OH)D水平是T2DM患者發(fā)生MS的獨(dú)立保護(hù)因素，見表5。

表5 MS危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析Table 5 Binary Logistic regression analysis of MS risk factors

3 討論

代謝綜合征發(fā)生率逐年上升，我國31省98 658名18歲以上成人整群抽樣調(diào)查顯示，MS患病率高達(dá)33.9 %。校正年齡、體質(zhì)指數(shù)及MS組分后，MS在男性和女性分別增加10年后冠心病風(fēng)險(xiǎn)3.4及2.3倍[5]。一項(xiàng)中國成人糖尿病患者代謝綜合征發(fā)生率及其決定因素的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者M(jìn)S總體患病率為66.5 %，其中T2DM患者M(jìn)S患病率高達(dá)68.1 %[6]。T2DM合并MS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度明顯增加，雖然有關(guān)MS國內(nèi)外進(jìn)行了大量的研究，但受復(fù)雜的遺傳、代謝和環(huán)境因素作用，其病理生理機(jī)制尚未完全清楚。特別是關(guān)于維生素D水平與T2DM合并MS及其組分?jǐn)?shù)目的研究較少，維生素D是一種脂溶性甾體激素前體，主要包括維生素D3和維生素D2兩種形式，25(OH)D是體內(nèi)維生素D的主要儲(chǔ)存形式[7]，常作為評價(jià)體內(nèi)維生素D水平的指標(biāo)。研究表明維生素D缺乏增加了許多慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括代謝綜合征、2型糖尿病、甲狀腺疾病、心血管疾病、癌癥、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及自身免疫性疾病等[8-9]。既往研究提示血清維生素D水平與MS發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，維生素D不足或缺乏是MS的危險(xiǎn)因素。維生素D缺乏與MS發(fā)病相關(guān)的機(jī)制有：維生素D缺乏導(dǎo)致前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化抑制作用減弱，使脂肪生成增多，而脂肪組織是維生素D儲(chǔ)存的主要場所，脂肪過度堆積導(dǎo)致血清維生素D水平降低，脂肪細(xì)胞也可通過抑制25羥化酶和1α羥化酶活性來減少維生素D的生成；低水平維生素D可抑制胰腺β細(xì)胞合成和分泌胰島素，引起糖耐量異常或糖尿病；全身性炎癥以及通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)引起血壓升高[10-13]；大連地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)中老年男性血清25(OH)D水平與MS的患病率存在負(fù)相關(guān)[11]。一項(xiàng)針對絕經(jīng)后女性MS的研究發(fā)現(xiàn)，低維生素D水平患者具有較高的患病率[14]。T2DM患者M(jìn)S風(fēng)險(xiǎn)研究中發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可能是中國T2DM患者M(jìn)S發(fā)病危險(xiǎn)因素[15]。我們的研究發(fā)現(xiàn)男性2型糖尿病合并MS患者維生素D水平顯著降低，維生素D水平是T2DM患者發(fā)生MS的獨(dú)立保護(hù)因素，這與既往大多數(shù)研究相符。本研究發(fā)現(xiàn)隨著代謝綜合征組分?jǐn)?shù)目的增加維生素D水平下降，低水平維生素D可能反映MS患者代謝紊亂的嚴(yán)重程度。我們的研究顯示血清維生素D水平與MS相關(guān)組分WC、BMI、TG、LDL-C、FBG、HbAlc、SBP和DBP呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)，進(jìn)一步說明維生素D水平可能與MS的發(fā)生有密切聯(lián)系。

胰島素抵抗被認(rèn)為是MS和T2DM共同發(fā)病環(huán)節(jié)，目前被公認(rèn)為MS的核心因素，而維生素D水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，維生素D缺乏是加速胰島素抵抗形成的因素之一[16-18]。維生素D受體廣泛存在于胰腺β細(xì)胞及脂肪組織等胰島素效應(yīng)細(xì)胞，維生素D通過與胰腺β細(xì)胞受體結(jié)合改變胰島素信號(hào)或增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4活性直接減輕胰島素抵抗，或通過鈣介導(dǎo)間接調(diào)節(jié)胰島素作用[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)維生素D水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，HOMA-IR是維生素D水平的獨(dú)立影響因素。我國人群維生素D的缺乏與不足比例為80%～95%[19]，本研究中健康人群平均維生素D水平處于維生素D不足狀態(tài)，這可能與貴州地區(qū)地域、日照時(shí)間短等有關(guān)。當(dāng)體內(nèi)維生素D不足時(shí)，不僅會(huì)引起骨密度下降、骨折發(fā)生率明顯增加，還可導(dǎo)致代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)病率和病死率明顯升高[20]。多項(xiàng)研究表明在糖尿病前期和維生素D缺乏的患者中，高劑量補(bǔ)充維生素D可以改善胰島素敏感性并降低糖尿病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[21]，且長期大劑量補(bǔ)充維生素D可降低血壓、預(yù)防高血壓的發(fā)生發(fā)展[22]。故而考慮補(bǔ)充足量維生素D可以降低MS的發(fā)生率和緩解MS代謝紊亂程度。國外研究發(fā)現(xiàn)改善維生素D水平可能會(huì)降低MS的患病率[23]，但補(bǔ)充足量維生素D是否可以降低T2DM患者M(jìn)S的發(fā)病率還有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，血清維生素D水平在男性T2DM患者代謝綜合征發(fā)病中可能起著重要的作用，這為2型糖尿病患者代謝綜合征預(yù)防和治療提供了新的思路。由于絕經(jīng)期女性雌激素水平的降低可能會(huì)導(dǎo)致維生素D缺乏的臨床表現(xiàn)[24]，故未將女性患者納入研究范圍；本研究為橫斷面研究，樣本量有限。維生素D與男性2型糖尿病合并代謝綜合征是否存在因果關(guān)系以及是否可以通過補(bǔ)充維生素D來抑制或緩解代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展，還有待更深入的進(jìn)一步研究明確。