非ST段抬高型急性冠脈綜合征行早期和延遲介入治療療效Meta分析

王 琳 康麗惠 李 馨

北京華信醫(yī)院(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院)(北京 100001)

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST elevation acute coronary syndromes，NSTE-ACS)是臨床常見的疾病，NSTE-ACS可出現(xiàn)心絞痛、呼吸困難、大汗、意識喪失等多種臨床癥狀，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康。目前AHA/ACC和ESC指南均推薦，中高危非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST elevation acute coronary syndromes，NSTE-ACS)患者應(yīng)接受介入治療[1-2]。再血管化治療有助于病變血管斑塊的穩(wěn)定，減少心肌梗死和死亡等不良事件的發(fā)生[3]，但介入治療的最佳時(shí)機(jī)一直存在爭議。已發(fā)表的臨床研究也報(bào)道了早期和延遲介入治療對于NSTE-ACS患者的臨床結(jié)局，但是沒有達(dá)成共識[4-6]。本文僅納入臨床隨機(jī)對照研究(randomized controlled trials,RCT)，使用最高級別RCT研究，擬使用meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)在早期介入治療和延遲介入治療對于NSTE-ACS患者的療效及預(yù)后，以期為臨床治療提高更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：納入關(guān)于早期和延遲介入治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)的英文RCT研究；

(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：1.臨床診斷為非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者(18～80歲)；2.關(guān)于早期和延遲介入治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征的RCT研究；3.心電圖提示異常，伴有ST段改變；4.臨床相關(guān)數(shù)據(jù)完整可靠。

(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：1.病例報(bào)道、綜述等非RCT研究；2.發(fā)表研究的數(shù)據(jù)不完整；3.研究終點(diǎn)不明確；

1.2干預(yù)措施 兩組患者治療方式分別采用早期介入治療和延遲介入治療。

1.3主要觀察指標(biāo) 評價(jià)對于非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者，早期和延遲介入治療的臨床療效。

(1)主要觀察指標(biāo)：術(shù)后30天和1年的死亡及非致命性心肌梗死的發(fā)生率；

(2)次要觀察指標(biāo)：術(shù)后30天和1年的復(fù)發(fā)性心肌缺血及出血發(fā)生率。

1.4檢索策略 王琳和康麗惠對于相關(guān)數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行了獨(dú)立的檢索。本研究檢索了從2011年1月至2018年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。本研究使用的數(shù)據(jù)庫如下：中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國知網(wǎng)、萬方、Pumbed、Medline、Cochrane library等數(shù)據(jù)庫，檢索詞為“早期介入治療”、“延遲介入治療”、“介入治療”、“非ST段抬高型急性冠脈綜合征”、“不穩(wěn)定心絞痛” “NSTE-ACS”、“Early intervention”、“Delay intervention”、“Myocardial-infraction”、“心肌梗死”等。

1.5資料提取 王琳和康麗惠提取資料，在有分歧的情況下和李馨共同商議后得到最終的結(jié)論。基線資料包括年份、作者、年齡、人數(shù)、高血壓、介入治療時(shí)間、文獻(xiàn)評分等指標(biāo)(表1)；作者還納入了臨床的相關(guān)研究指標(biāo)。

1.6文獻(xiàn)質(zhì)量評估 使用Jadad量表的標(biāo)準(zhǔn)對所納入RCT研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。評估后顯示本文納入的11篇文獻(xiàn)均為中高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文章僅描述隨機(jī)分組，但未對退出和失訪未做詳細(xì)描述(圖1)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 我們使用RevMan 5.0軟件進(jìn)行分析，得出OR值及森林圖。異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則采用固定效應(yīng)模型，否則則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。并使用漏斗圖檢測是否合并發(fā)表偏移。當(dāng)P<0.05考慮具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1檢索和質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 我們一共檢索到405篇文章，初步審閱后，刪除102篇重復(fù)文獻(xiàn)。繼續(xù)排除綜述、個(gè)案報(bào)道等292篇文獻(xiàn)后，最終共納入11篇RCT研究[7-17]。本研究中共納入6346例患者，研究組(早期介入治療組)共納入3252例，對照組(延遲介入治療組)則為3094例(詳細(xì)情況請見表1)。

表1 納入文章一般特征

2.2結(jié)果分析

2.2.1 短期結(jié)局(30天結(jié)局)

2.2.1.1 主要結(jié)局 10篇RCT文章報(bào)道了研究組和對照組的死亡率，研究組死亡率(OR=0.81，95%CI=0.61至1.07)和對照組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Chi2=4.72，P=0.86，I2=0%，圖1a)。10篇文獻(xiàn)報(bào)道了非致命性心肌梗死，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Chi2=29.38，P<0.01，I2=69%)，研究組和對照組術(shù)后非致命性心肌梗死發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.07，95%CI=0.65至1.73，圖1b)。

2.2.1.2 次要結(jié)局

6篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后心梗發(fā)生率，早期介入治療組術(shù)后復(fù)發(fā)性心肌缺血發(fā)生率(OR=0.42，95%CI=0.32至0.54)較延遲介入治療組明顯降低。該結(jié)果采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)性差異(Chi2=9.4，P=0.09，I2=47%，圖1c)。7篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組出血發(fā)生率(OR=0.83，95%CI=0.61至1.15，Chi2=9.63，P=0.14，I2=38%，圖1d)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組術(shù)后心梗發(fā)生率未見異質(zhì)性差異，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

圖1 a死亡；b非致命性心肌梗死：c復(fù)發(fā)性心肌缺血；d出血

2.2.2 長期結(jié)局(1年結(jié)局)

2.2.2.1 主要結(jié)局 6篇RCT文章報(bào)道了研究組和對照組的死亡率，研究組死亡率(OR=0.70，95%CI=0.55至0.89)較對照組明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Chi2=9.62，P=0.09，I2=48%，圖2a)。4篇文獻(xiàn)報(bào)道了非致命性心肌梗死發(fā)生率，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)有差異(Chi2=16.83，P<0.01，I2=82%)，研究組和對照組術(shù)后非致命性心肌梗死發(fā)生率未見顯著性異常(OR=0.81，95%CI=0.36至1.84，圖2b)。

2.2.2.2 次要結(jié)局 2篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后復(fù)發(fā)性心肌缺血,早期介入治療組術(shù)后復(fù)發(fā)性心肌缺血發(fā)生率(OR=0.54，95%CI=0.34至0.84，Chi2=0，P=0.96，I2=0%，圖2c)較延遲介入治療組明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而研究組術(shù)后出血發(fā)生率(OR=3.47，95%CI=1.64至7.34，Chi2=53.55，P<0.01，I2=91%，圖2d)低于延遲介入治療組。

圖2 a死亡；b非致命性心梗：c復(fù)發(fā)性心肌缺血；d出血

2.3發(fā)表偏移 我們應(yīng)用Revman 5.0軟件檢測了30天死亡率，來證實(shí)是否有發(fā)表偏移(圖3)。漏斗圖中每個(gè)點(diǎn)呈現(xiàn)對稱分布，納入的文章未出現(xiàn)發(fā)表偏移，最終的結(jié)果真實(shí)可信。

圖3 漏斗圖

3 討論

3.1主要結(jié)局 研究組30天和1年內(nèi)死亡的病人分別為92和124例，而對照組30天和1年內(nèi)死亡的病人分別為108和163例。兩組短期的死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是早期介入治療組的長期死亡率比延遲介入治療組明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這種結(jié)果一定程度上說明了早期介入治療比延遲介入治療可以增加遠(yuǎn)期療效，改善預(yù)后，提高患者的治療效果和存活率。而且早期介入治療可以和延遲介入治療取得相類似的臨床生存率。

研究組30天和1年內(nèi)發(fā)生卒中的病人分別為188和132例，而對照組30天和1年內(nèi)發(fā)生卒中的病人分別為177和139例，結(jié)果顯示兩組短期和長期主要結(jié)局相似。綜上所述，早期介入治療組的長期死亡率明顯優(yōu)于延遲介入治療組，而且兩組其他短期和長期的主要結(jié)局相類似，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2次要結(jié)局 次要結(jié)局通過比較兩組短期和長期的復(fù)發(fā)性心肌缺血發(fā)生率和出血發(fā)生率來評估兩組治療模式的安全性和遠(yuǎn)期預(yù)后。結(jié)果顯示短期次要結(jié)局中，研究組出現(xiàn)83例心肌梗死，對照組出現(xiàn)181例心肌梗死。研究組心肌梗死發(fā)生率降低，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

短期次要結(jié)局中，早期介入治療組出現(xiàn)84例出血，延遲介入治療組出現(xiàn)97例出血，兩組短期出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但研究組3例出血，對照組出現(xiàn)11例出血。故在長期次要結(jié)局中，研究組發(fā)生出血低于對照組。

3.3局限性 本文局限性如下：納入的歐美研究較多，可能合并發(fā)表偏移。手術(shù)的支架耗材有所不同，早期和延遲介入治療時(shí)間未統(tǒng)一，可能會(huì)對文章結(jié)果產(chǎn)生偏移。本研究納入樣本量較少伴有部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失，也會(huì)對本文的質(zhì)量和結(jié)果產(chǎn)生影響。

對于NSTE-ACS此類疾病，雖然介入治療的療效和安全性得到了大家的肯定，但是對于治療時(shí)間窗口的選擇，尚無定論。VINO研究對于早期介入治療還是先抗血栓藥物后延遲治療給出了自己的研究結(jié)果。該研究中早期介入治療在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行治療，而延遲治療組中位治療時(shí)間為61天。6個(gè)月后主要結(jié)局(終點(diǎn)事件發(fā)生率、病死率、心肌梗死發(fā)生率)早期介入組均優(yōu)于延遲治療組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。TIMACS試驗(yàn)共納入3031例患者，并隨機(jī)分為早期介入和延遲介入組，早期介入組最短時(shí)間內(nèi)造影及PCI，均24小時(shí)內(nèi)完成。延遲介入在36小時(shí)候進(jìn)行造影。得出了和VINO研究相似的結(jié)論[19]。ISAR-COOL研究也得出了相同的結(jié)論[20]。而Rayn更進(jìn)一步指出藥物治療后再行介入治療，可以改善患者的預(yù)后[21]。因?yàn)閮煞N治療理念沒有定論，故本文應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法來探討介入治療最佳的治療模式。Meta分析結(jié)果顯示早期介入治療組的長期死亡率明顯優(yōu)于延遲介入治療組，而且兩組其他短期和長期的主要結(jié)局相類似。但是早期介入治療組可以降低早期和長期復(fù)發(fā)性心肌缺血發(fā)生率及長期出血發(fā)生率，減少術(shù)后并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量。

本文所納入均為中高質(zhì)量的RCT研究，且無發(fā)表偏移，數(shù)據(jù)可信。但是部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失，也會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。希望更多的RCT研究來推動(dòng)臨床診療的發(fā)展和進(jìn)步。

綜上所述，早期介入治療可以降低風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床療效。醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展也使得介入治療更加安全，給可以減少NSTE-ACS患者的創(chuàng)傷，并且改善遠(yuǎn)期生存。