手性5,5'-雙(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑的合成工藝*

李云飛，周 鐸，趙順偉，孫敏青，張 垚，陳 輝

(河南省科學院化學研究所有限公司，河南鄭州450002)

在手型過渡金屬配合物的不對稱催化反應中，有機膦類化合物是合成金屬配合物的重要配體[1-8]。在這類配體中，聯萘或聯苯常被用作配體的手性骨架材料，其良好的體系結構，為調節過渡金屬催化劑的催化性能，合成可以催化不同反應的特異性催化劑提供了良好的基礎[9-13]。5,5'-雙(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑（Segphos）等作為一類重要的有機磷配體, 以其高效的催化活性，在近代有機合成和工業應用中起著重要的作用[14-17]。其作為催化劑主要用于催化不對稱氫化反應，在催化醛酮類化合物的氫化反應、分子內氫化反應中有著極為廣泛的工業應用[18-19]。

對于5,5'-雙(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑的合成，最關鍵在于偶聯產物雙二苯基膦酰的合成。Takao Saito[20]曾報道用三氯化鐵作為氧化劑催化亞甲二氧基苯基膦酰進行氧化偶聯得到雙二苯基膦酰，該路線需要大量四氫呋喃作為溶劑，并且三氯化鐵極易潮解，給操作帶來極大的不便。鑒于該類化合物優越的催化活性及廣闊的市場應用前景，探索更加高效、實用的(R)-(+)-5,5'-雙(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑的合成路線十分必要。

以4-溴-1,2-亞甲二氧基苯和二苯基次膦酰氯為原料進行取代反應得到化合物1，經過碘代反應后得到化合物2，再用烏爾曼偶聯后得到化合物3，用D-(+)-二苯甲酰酒石酸作為拆分試劑，在甲醇中進行拆分得手性化合物4，最后用三氯硅烷將結構中的五價膦還原三價膦就得到了對空氣穩定的(R)-(+)-5,5'-雙(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑（化合物5），其結構經過核磁和元素分析進行了表征。本文的合成路線采用銅催化烏爾曼偶聯反應，避免了三氯化鐵的使用，工藝路線如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BrukerAvance 400兆超導核磁共振譜儀，瑞士布魯克公司；Agilent 7890氣相色譜儀，美國安捷倫公司；Yanagimoto MFG CO 熔點測定儀，日本Yanagimoto 公司。實驗所用試劑均為市售分析純試劑。

1.2 化合物1的合成

氬氣保護下，向250mL三口燒瓶中加入鎂粉（2.6g，108mmol），四氫呋喃4mL，升溫至55℃，4-溴-1,2-亞甲二氧基苯（20g，100mmol）用40mL 四氫呋喃溶解，加入幾滴1.2-二溴乙烷引發反應，引發后滴加稀釋后的底物，維持溫度為60℃～65℃。滴加完畢后液相檢測，反應完畢后，降溫至20℃以下，滴加二苯基次膦酰氯（21.2g，90mmol）。冰水浴控溫20℃～25℃，滴加完畢后，攪拌過夜，第二天滴加6mL水淬滅反應，水浴降溫，控溫30℃以下。淬滅后，加30mL 10% 稀鹽酸，用60mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，再用清水洗，干燥，過硅藻土。旋蒸濃縮后加30mL甲苯，加熱溶解，放涼后放入冰箱中冷凍過夜，第二天析出大量白色固體，加30mL冷的甲叔醚攪拌分散，抽濾，晾干后收得產品24g，收率82.7%。mp:127℃～128℃;1H NMR (CDCl3):δ = 7.64-7.70 (4H, m),7.51(2H, m),7.43～7.48(4H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 13.5,10.3, 2.4 Hz), 7.08(1H, dd, J = 10.0 Hz), 6.88 (1H, dd,J=10.3 Hz, J= 2.4 Hz),6.02(2H, s);31P NMR (CDCl3): δ= 29.8。

1.3 化合物2的合成

氬氣保護下，向250mL三口燒瓶中加入正丁基鋰（36mL，2.5mol/L正己烷溶液），降溫至-78℃滴加二異丙胺（8.8g，90mmol），滴加完畢后升溫至（0℃～15℃）保溫30min，再降溫至-78℃，向其中滴加溶于100mL四氫呋喃的化合物1（24g，75mmol），反應2h后滴加溶于100mL四氫呋喃的碘（17.7g，75mmol），滴加完畢后緩慢恢復至室溫，攪拌過夜。第二天，將反應液濃縮，加入飽和亞硫酸鈉溶液100mL，用150mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有機相，濃縮后加入甲基叔丁基醚結晶，抽濾，干燥后收得產品24.4g，收率78%。mp:191℃～193℃,1H NMR (CDCl3):δ = 7.68～7.73 (4H,m), 7.54 (2H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz),7.47～7.49 (4H, m),6.74(2H, dd, J = 13.3, 8.0 Hz),6.68 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.08(2H, s);31P NMR (CDCl3): δ = 33.2。

1.3 化合物3的合成

氬氣保護下，向100mL三口燒瓶中加入化合物2（24.4g，56mmol），銅粉（4.8 g, 168mmol）, DMF 150mL，然后加熱到140℃反應12h。待反應液恢復到室溫后，過硅藻除去過量銅粉，濾液減壓蒸餾除去溶劑后加入200 mL二氯甲烷，然后用300mL飽和氯化銨溶液洗滌，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，濃縮，加入甲基叔丁基醚結晶，抽濾，干燥后收得偶聯產品14.4g，收率80%。mp:158℃～159℃,1H NMR (CDCl3):δ = 7.28～7.72 (20H,m), 6.77 (2H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 6.65(2H, dd, J = 8.1,2.1 Hz),5.72 (2H, d, J = 1.6 Hz), 5.26 (2H, d, J = 1.5 Hz);31P NMR (CDCl3): δ = 29.6。

1.4 化合物4的合成

向100mL三口瓶中加入偶聯產品3（14.4g，22mmol），甲醇42mL，攪拌，將D-(+)-二苯甲酰酒石酸（8.1g，20mmol）溶解在25mL甲醇中，快速滴入反應液，滴完后升溫，回流反應3h。反應結束后，直接將反應液過濾，濾餅用少量甲醇沖洗，檢測濾餅ee值為99.2%。晾干后收得5.4g白色固體。用5eq 28mL二氯甲烷溶解，加1.5mol/L的氫氧化鈉溶液10mL，攪拌，將產品充分釋放，分液，將二氯層濃縮至將要析出固體，加2體積甲基叔丁基醚結晶，抽濾，濾餅晾干后收得白色固體產品3.4g，收率47.2%。

1.5 化合物5的合成

氬氣保護下向100mL三口瓶中加入拆分后的產品4（3.4g，11mmol），甲苯50mL，二甲苯胺（7.5g，61mmol），攪拌下向反應液中滴加三氯硅烷（7.43g，55mmol），升溫至95℃反應8h。反應結束后，降溫至0℃～5℃，滴加70mL 15%的氫氧化鈉溶液，控溫0℃～10℃，滴完后室溫攪拌過夜。反應液用20mL甲苯分兩次萃取，合并有機相，用10%稀鹽酸洗，水洗后干燥濃縮，加40mL甲醇結晶，過濾，烘干后收得產品2g，收率29.8%，純度98.3%，ee值99%。mp:215℃～217 ℃,1H NMR(CDCl3): δ =7.11～7.21 (20H,m),6.66 (2H, d, J = 8.1 Hz),6.51 (2H, dd, J = 7.9, 3.1 Hz),5.66 (2H, d, J = 1.6 Hz),5.03 (2H, d, J = 1.6 Hz);31P NMR (CDCl3): δ = -12.6。

2 結果與討論

2.1 溫度對化合物3收率的影響

反應溫度對化合物3的收率有著至關重要的影響。在反應溶劑為DMF時,考察了不同溫度對化合物3收率的影響,結果見表1。當反應溫度為100℃時，反應12h，收率為53%；當反應溫度為120℃時，反應12h，收率為61%；當反應溫度為140℃時，反應12h，收率為80%；當反應溫度為153℃（回流）時，反應12h，收率為72%。因此選擇140℃為該反應的最適溫度。

表1 反應溫度對收率的影響Table 1 Effect of temperature on the yield

2.2 二甲苯胺和三氯硅烷的量對化合物5收率的影響

二甲苯胺和三氯硅烷的量對反應收率和試驗成本有較大影響。在反應溶劑為甲苯時,考察了二甲苯胺和三氯硅烷的量對化合物5收率的影響,結果見表2。由表中可以看出，以化合物4為1eq，當二甲苯胺為5.5eq，三氯硅烷為5eq時收率最高。當二甲苯胺和三氯硅烷的量繼續增加時對反應的收率影響不大，但是會增加試驗成本；因此選擇二甲苯胺5.5eq，三氯硅烷5eq為最適添加量。

表2 二甲苯胺和三氯硅烷的量對收率的影響Table 2 Effect of the amount of xylidine and trichlorosilane on the yield

3 結論

本文以4-溴-1,2-亞甲二氧基苯和二苯基次膦酰氯為原料合成亞甲二氧基苯基膦酰，碘代后再經烏爾曼偶聯形成雙二苯基膦酰結構，拆分后得到5,5'-雙(二苯基磷酰)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑，最后用三氯硅烷還原，得到對空氣穩定的5,5'-雙(二苯基磷)-4,4'-二-1,3-苯并二噁唑，其結構經過核磁進行了表征。該路線可操作性好，更適合工業化生產，這對于此類催化劑的進一步應用具有很好的促進作用。