血尿酸與骨質疏松性骨折的相關性

吳玉懷劉建平趙麗娟

玉溪市人民醫院，云南 玉溪 653100

據統計60歲以上女性和男性骨質疏松發生率分別為25%和10%[1-3]，由此可見，隨著老年人比率的增加，骨質疏松導致的社會和經濟負擔不斷升高，已成為全球性問題。骨質疏松是一種退行性疾病，發病機制至今仍不清楚，但有研究[4-5]提示氧化應激可改變骨微結構及骨代謝，進而誘導骨質疏松；同時，氧化應激的代謝產生活性氧(ROS)、超氧化物也影響骨代謝，脂質過氧化反應亦會損傷細胞膜、抑制成骨細胞分化，提高破骨細胞活性[6]。

尿酸是人體嘌呤代謝的終末產物，一直以來人們認為血尿酸水平升高是代謝性疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、痛風、高血壓的風險因素，影響預后結局[7-8]。然而，人體細胞外抗氧化能力約50%由尿酸產生[9]，近年來尿酸的強抗氧化性成為研究熱點，大量研究[10-11]提示高尿酸血癥具有保護退行性疾病及高氧化應激疾病的作用，如急性缺血性腦卒中、帕金森、亨廷頓病等疾病。雖有研究[12-14]認為尿酸可以降低骨質疏松性骨折發生率，但也有學者[15]認為兩者間并無統計學意義，因此血尿酸是否具有保護骨質疏松性骨折的作用仍存在較大爭議。本研究中筆者將通過系統、綜合性檢索文獻，探討骨質疏松性骨折與尿酸之間潛在的關系。

1 資料與方法

1.1 資料

通過PubMed數據庫、Cochrane Collaboration數據庫、中國知識資源總庫(CNKI)、萬方數據知識服務平臺和Sino Med數據庫進行檢索，自各個數據庫建庫至2019年1月為文獻檢索時間。外文檢索入口詞包括：urate, UA, uric acid, ammonium acid urate, broken bones or fractures, osteoporosis；中文檢索入口詞包括：尿酸，尿酸鹽，UA，骨折，骨質疏松。檢索方案經過咨詢圖書情報人員制定，并閱讀相關專業雜志、追溯其參考文獻。納入標準：⑴研究人群進行了血尿酸測定；⑵根據血液尿酸含量分為高尿酸和對照組；⑶對骨質疏松性骨折發生風險進行研究；⑷有HR(OR)值或可通過文獻的相關數據進行轉換。排除標準：(1)沒有列出骨折發生風險HR值；(2)對骨折發生風險沒有進行分組；(3)相同研究的不同文獻選擇數據最全的納入，剔除其余文獻。

表1 納入文獻基本情況及評分Table 1 Basic situation and score of included literatures

1.2 方法

1.2.1質量評價:使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa)評價納入文獻的治療，根據評分將文獻分為低質量(<7分)和高質量(≥7分)文獻。

1.2.2數據提取:納入文獻相關數據提取主要通過兩位研究者獨立完成，提取信息包括：作者、發表時間、例數、年齡、隨訪、性別、HR等，如遇到提取數據不相同時，請第三位研究者介入，分析不一致的來源，最終確定納入數據。

1.3 統計學方法

使用Stata13軟件對納入的結局指標進行合并，骨折發生相對危險度及可信區間(HR、95%CI)合并時，如果異質性分析中P≥0.1，I2≤50%，提示異質性較小，采用固定效應模型進行合并，反之采用隨機效應模型。文獻的發表偏倚和異質性分別通過觀察法和統計推斷法，采用漏斗圖法、Egg法、敏感性分析等。

2 結果

2.1 文獻篩選

通過制定的檢索式對各個數據庫進行檢索，顯示有325篇相關文獻。檢索人員對文獻摘要和題名進行初篩，剔除286篇，39篇文獻高度相關，將文獻下載后進行全文閱讀，4篇是綜述，28篇無相關數據，最終納入文獻7篇(見圖1)。

圖1 血尿酸與骨質疏松性骨折文獻納入流程Fig.1 Flow chart of the literatures incorporation of blood uric acid and osteoporotic fractures

2.2 納入研究的質量評價和臨床特征

本次研究通過篩選，有7項研究符合，含30 855例研究對象，有3個研究僅包含男性，4個研究為男性和女性；2個研究為橫斷面研究，5個研究為隊列研究且隨訪，6個研究樣本量超過1 000例；研究均為2010年后，經Newcastle-Ottawa量表評分5個研究>7分。

2.3 高尿酸血癥與骨質疏松性骨折關系

通過Meta進行異質性分析中Q=8.30，P=0.339，I2=15.6%，提示異質性小，因此使用固定效應模型。對納入研究進行數據合并，高尿酸水平患者發生骨質疏松性骨折風險下降(HR=0.88，95%CI值為0.83～0.93,P<0.001)，見圖2。

圖2 血尿酸與骨質疏松性骨折森林圖Fig.2 The forest map of serum uric acid and osteoporotic fracture

2.4 發表偏倚

使用漏斗圖觀測法進行判斷，漏斗圖成對稱分布，提示無發表偏倚。通過Egger回歸進行量化分析，回歸分析常數項的95%CI包含0(P=0.612)(見圖3、圖4)，也提示無發表偏倚。

圖3 漏斗圖Fig.3 Funnel chart

圖4 Egger回歸圖Fig.4 Egger regression diagram

本研究進行了敏感性分析，將納入的研究逐一剔除，剩余研究結果無明顯改變，提示研究結果較穩定。

3 討論

尿酸在體內具有較強的抗氧化作用，對很多的氧化應激性疾病有益，但對于骨質疏松性骨折的影響一直以來存在較大的爭議。有學者[12-14]認為高尿酸血癥可減少老年人骨質疏松進程，從而降低骨折發生風險，但也有研究[15]認為不同血尿酸人群骨折發生風險無統計學意義。因此血尿酸升高的老年患者是否需要迅速降低尿酸濃度，成為循證診療中的難題之一。本文通過系統性文獻檢索，納入期刊數據庫中公開發表的血尿酸與骨質疏松相關骨折文獻，對數據進行合并(HR=0.88，95%CI值為0.83～0.93,P<0.001)，提示血尿酸具有保護骨質疏松性骨折的作用。

骨質疏松性骨折及血尿酸的抗骨折發生機制主要包括以下兩方面：骨折發生的分子機制： (1)骨質疏松是老年患者骨折的主要原因，而氧化應激是骨質疏松重要因素，氧化應激產物可直接損傷蛋白質、脂質和DNA大分子，從而導致骨代謝失衡，抑制骨細胞的分化，提高破骨細胞的活性[4,5]；(2)細胞中氧自由基可通過泛素蛋白連接酶(MAFbx/atrogin-1)和肌肉環指蛋白-1 (MuRF1)促進纖維蛋白水解，導致肌肉萎縮肌力下降，肌源性細胞因子調節骨代謝下降[21-22]；(3)衰老細胞中活性氧簇不斷升高，誘導叉頭狀轉錄因子O細胞核的活化，干擾Wnt/β-catenin信號通路，達到抑制成骨細胞增殖的目的[23-24]；血尿酸作為強抗氧化劑，抗骨折發生機制包括：(1)尿酸可以與金屬離子螯合，清除超氧化物等活性氧化物，進而減少氧化應激產物對細胞的直接損傷[9,25-26]；(2)尿酸也可結合氧自由基，從而減少泛素蛋白連接酶(MAFbx/atrogin-1)、肌肉環指蛋白-1 (MuRF1)水解纖維蛋白，肌源性細胞因子可通過旁分泌和內分泌通路調節骨代謝，從而間接提高成骨細胞分化與估量[27]；(3)有研究[6]顯示尿酸可降低活性氧簇及丙二醛的含量，抑制破骨細胞活性，誘導成骨細胞分化； (4)高血尿酸可激活抗氧化酶活性，減少氧化應激損傷，使骨代謝達到平衡[28-29]。

本研究分析結果表明，高血尿酸水平患者發生骨質疏松性骨折風險下降，高尿酸主要通過氧化應激作用影響骨質疏松的發生發展。最近的研究也支持這個分析結論，Yan等[30]研究表明血尿酸濃度較低可能與骨密度低、臨床骨折發生率高有關，且骨折患者血尿酸水平較無骨折患者低，提示高血尿酸是一個重要的保護因子；此外，2016年Veronese等[31]研究顯示較高的血尿酸水平對骨折和絕經后骨質疏松癥的骨質流失具有保護作用；再者Dalbeth、Dennison等[32-33]研究發現氫氯噻嗪和別嘌呤醇藥物能夠通過降低血尿酸濃度，進而使骨密度降低，最終導致骨質疏松性骨折發生率升高。上述研究在樣本量和方法學上存在一定的局限性，此次研究全面搜集中外文獻，增加樣本量，最終共納入6篇高質量文獻，分析結果(I2=15.6%，P=0.339)表明高血尿酸可降低骨質疏松性骨折的風險，且未見任何發表偏移。當然，此次研究結果可能受患者基礎疾病、性別、種族及地區等因素的影響，今后將針對這些影響因素進一步研究，以期明確高血尿酸與骨質疏松性骨折的關系。通過本次薈萃分析，筆者認為高尿酸血癥可通過其氧化應激作用于成骨細胞轉化的分子機制，提高成骨細胞的數量，從而增加骨密度，使骨質疏松性骨折的風險顯著降低。

本研究存在的局限性：(1)文獻納入的患者有部分進行了抗骨質疏松藥物治療，治療可能導致患者間不均衡；(2)高尿酸血癥患者腎功能損傷相對較重，這可能也是混雜因素；(3)尿酸是痛風的風險因素，痛風又是骨質疏松的風險因素，很多文獻并沒有對這一因素進行分析。因此，本研究的局限性可能會產生偏倚，但由于樣本量的擴增，且納入研究的設計較嚴謹、差異性小，所以檢驗效能得到了提升。

綜上所述，高尿酸血癥可降低骨質疏松相關骨折的發生風險，臨床醫生在降低老年人血尿酸時需慎重考慮。