酪酸梭菌聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療炎癥性腸病合并骨質(zhì)疏松癥效果分析

崔瀟鐿 劉武 滕健竣 李金峰 張新菊*

1.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000 2.新疆烏魯木齊市第一人民醫(yī)院影像科，新疆 烏魯木齊 830000

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類與炎癥相關(guān)的反復(fù)發(fā)作型消化系疾病，目前病因不完全明確[1]。除腹痛、腹瀉等主要臨床癥狀外，近年來(lái)IBD所誘發(fā)的骨量丟失逐漸引起了人們的重視。據(jù)相關(guān)報(bào)道[2]，IBD誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率高達(dá)17%～41%，IBD患者較正常人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了40%。因此，探討如何有效治療IBD合并骨質(zhì)疏松癥具有重要意義。傳統(tǒng)觀點(diǎn)[3]認(rèn)為，骨代謝失衡是骨質(zhì)疏松癥的主要原因，阿侖膦酸鈉作為新一代骨吸收抑制劑在臨床上取得了顯著療效。新近證據(jù)[4-5]表明，腸道菌群失衡可能是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，而改善腸道菌群失衡則成為骨質(zhì)疏松癥治療的新方向。酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊是由酪酸梭狀芽孢桿菌、嬰兒型丁酸梭菌組成的腸道益生菌，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體的腸道菌群[6]，與阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用可能從腸道菌群和骨代謝兩個(gè)層面協(xié)同治療骨質(zhì)疏松癥并提高療效，但相關(guān)研究卻未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究旨在探討酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療IBD合并骨質(zhì)疏松癥近期療效及對(duì)骨代謝、炎性因子和腸道菌群的影響，為該疾病的治療提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2016年1月至2017年12月于新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院內(nèi)分泌科接受治療的80例炎癥性腸病合并骨質(zhì)疏松癥患者作為觀察對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合炎癥性腸病[7]和骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；存在腰背、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀；骨密度T值≤-2.5 SD。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月應(yīng)用過(guò)已知對(duì)骨密度和骨代謝存在影響的藥物(例如糖皮質(zhì)激素類藥物、阿司匹林和抗驚厥藥物等)；患有可能干擾研究評(píng)估參數(shù)的慢性疾病(如糖尿病、骨關(guān)節(jié)疾病、結(jié)締組織疾病、癌癥等)；嚴(yán)重肝腎功能不全；有長(zhǎng)期吸煙和飲酒史；絕經(jīng)前女性；患者治療依從性差等。

兩組受試者的一般信息如下。對(duì)照組：男22例，女18例，年齡40～72歲，平均(55.8±10.2)歲，入組女性絕經(jīng)時(shí)間(9.37±2.59)年；炎癥性腸病病程5～10年，平均(6.9±2.5)年；骨質(zhì)疏松病程6個(gè)月～18個(gè)月，平均(8.9±3.2)月；疾病種類：潰瘍性結(jié)腸炎32例，克羅恩病8例。觀察組：男24例，女16例，年齡42～76歲，平均(56.3±11.3)歲，入組女性絕經(jīng)時(shí)間(9.76±3.22)年；炎癥性腸病病程5～12年，平均(7.3±2.8)年；骨質(zhì)疏松病程6個(gè)月～20個(gè)月，平均(9.2±3.6)月；疾病種類：潰瘍性結(jié)腸炎34例，克羅恩病6例。對(duì)照組和觀察組患者基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法：在炎癥性腸病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予阿侖膦酸鈉治療，給藥方案：阿侖膦酸鈉10 mg/次，口服，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊，給藥方案：酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊 1 260 mg/次，口服，2次/d；阿侖膦酸鈉給藥方案同對(duì)照組。對(duì)照組和觀察組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)：3個(gè)月后，根據(jù)患者BMD及疼痛臨床癥狀改善情況進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥臨床療效評(píng)價(jià)，分為顯效、有效和無(wú)效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)治療，患者BMD較治療前增加、疼痛臨床癥狀基本消失為顯效；患者治療后BMD較治療前無(wú)下降且疼痛癥狀顯著緩解為有效；治療后患者BMD及疼痛臨床癥狀較治療前無(wú)改善為無(wú)效。其中顯效和有效病例均為治療有效。分別于治療前和治療后3個(gè)月，采用雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x器檢測(cè)患者BMD情況，主要包括腰椎、股骨頸和Ward三角區(qū)，并進(jìn)行組間比較。分別于治療前和治療后3個(gè)月，抽取患者靜脈血，分離血清，采用ELISA檢測(cè)血清骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素、1型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX)等骨代謝指標(biāo)，IL-6、IL-17等炎性因子指標(biāo)，并進(jìn)行組間比較。分別于治療前和治療后3個(gè)月，收集患者新鮮糞便標(biāo)本0.5 g，按照10倍稀釋法將標(biāo)本稀釋至10-8，取10 μL稀釋液進(jìn)行接種，采用相應(yīng)的培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，在37 ℃下培養(yǎng)48 h后計(jì)數(shù)菌落數(shù)，然后經(jīng)過(guò)革蘭氏染色、生化鑒定，計(jì)算菌群數(shù)量(CFU/g)，并進(jìn)行組間比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療3個(gè)月后，骨質(zhì)疏松臨床療效評(píng)價(jià)顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(95.0% vs 77.5%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n/%)

2.2 治療前后BMD比較

治療后，觀察組患者腰椎、股骨頸及Ward三角區(qū)BMD水平高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后BMD比較

2.3 治療前后骨代謝指標(biāo)比較

治療后與對(duì)照組相比，觀察組患者BALP、骨鈣素水平升高，CTX水平降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.4 治療前后炎性因子水平比較

治療后與對(duì)照組相比，觀察組患者IL-6、IL-17等炎性因子水降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

2.5 治療前后腸道菌群比較

治療后與對(duì)照組相比，觀察組糞便中大腸桿菌含量降低，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量增加，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后腸道菌群比較

3 討論

IBD患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)17%～41%[9]，如何有效緩解骨質(zhì)疏松癥成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一。阿侖膦酸鈉是一種氨基雙膦酸鹽，能夠有效抑制破骨細(xì)胞活性并延緩骨質(zhì)疏松的發(fā)展[10]。然而，臨床單一應(yīng)用阿侖膦酸鈉改善骨質(zhì)疏松療效有限，并且IBD合并骨質(zhì)疏松癥的治療有其自身特點(diǎn)，IBD作為骨質(zhì)疏松的高危因素理應(yīng)考慮。

研究發(fā)現(xiàn)[11]，炎癥性腸病患者存在腸道菌群紊亂、條件致病菌增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌降低等特點(diǎn)，不僅加重炎性反應(yīng)，還促進(jìn)了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展，菌群干預(yù)應(yīng)用于IBD合并骨質(zhì)疏松癥治療已成為趨勢(shì)。酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊含有酪酸梭狀芽孢桿菌和嬰兒型雙歧桿菌，口服后直接定植于腸道并大量繁殖，能夠糾正腸道菌群紊亂[12]。本研究中，與對(duì)照組相比，觀察組治療總有效率提高；BMD水平顯著增加；而BALP[13]、骨鈣素[14]和CTX[15]等反映骨代謝的指標(biāo)也顯著改善。分析其原因，酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊可有效抑制有害菌和腐敗菌的定植和生長(zhǎng)，促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)，與阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用，可以從菌群調(diào)節(jié)和骨代謝兩方面雙管齊下，協(xié)同改善患者骨密度和骨代謝水平。觀察組患者腸道菌群的改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，也在一定程度上證實(shí)了腸道菌群改善在骨質(zhì)疏松癥治療中的重要作用。

炎癥是炎癥性腸病、骨質(zhì)疏松癥[16]發(fā)生發(fā)展的共同病理基礎(chǔ)，炎性因子的控制往往與其療效和預(yù)后密切相關(guān)。IL-6、IL-17在炎癥性腸病患者中明顯升高，不斷加重炎性反應(yīng)，造成腸組織微循環(huán)障礙[17-18]。此外，骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)IL-6和IL-17等炎性因子水平較正常人群也顯著升高[19]，可能通過(guò)打破骨代謝平衡來(lái)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的加重。因此，本研究關(guān)注了治療方案對(duì)IBD合并骨質(zhì)疏松患者IL-6和IL-17水平的影響。結(jié)果表明，觀察組患者較對(duì)照組患者體內(nèi)炎性因子水平顯著下降，提示酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊能夠有效減輕炎癥性腸病合并骨質(zhì)疏松癥患者的炎性反應(yīng)，可能與酪酸梭菌對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞亞群等的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[20]。

綜上，酪酸梭菌聯(lián)合阿侖膦酸鈉在炎癥性腸病合并骨質(zhì)疏松癥患者中應(yīng)用效果良好。當(dāng)然，本研究也存在一定的局限性，如隨訪時(shí)間較短、缺乏深入的作用機(jī)制研究等。今后將進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并對(duì)作用機(jī)制展開深入研究。