耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌院內肺炎的易感因素研究

王黎一，李 紅，安雯婷，曹旭華，史利克

(1.河北醫科大學第二醫院感染控制處，河北 石家莊 050000；2.華北石油管理局總醫院呼吸內科，河北 滄州 061000；3. 河北醫科大學第二醫院科研處，河北 石家莊 050000； 4.河北醫科大學第二醫院神經外科，河北 石家莊 050000)

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae,KP)廣泛定植于住院患者的口咽部和胃腸道等黏膜表面[1]，易進入其他組織，引發多部位感染的機會致病菌，屬于腸桿菌，是醫院感染最常見的病原菌之一[2]。全球每年大約有70萬人死于多重耐藥感染[3]。近年來隨著臨床對碳青霉烯類(carbapenem,CA)應用的增加，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP)在全球范圍內顯著增長[4]。這增加了臨床診斷和治療的難度，延長了住院時間，導致病死率顯著升高[5]。由于治療方案有限，耐碳青霉烯類腸桿菌引發感染的病死率為44%～70%[6]。2015—2017年我院CRKP數據高于國內同期CHINET數據及同等規模醫院水平，并在個別病區暴發流行[7]。河北地區的下呼吸道感染與季節更替有關，本研究采用1∶1個體匹配病例對照研究，分析季節更替對CRKP引起的院內肺炎的影響，通過篩選引發的易感因素，明確風險關鍵控制點，以期為后期開展有效針對性的消毒措施，為降低成年患者CRKP引起的院內肺炎的發生率提供理論支持，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機抽取2018年1—12月河北醫科大學第二醫院本部感染CRKP引起的院內肺炎的成年住院患者，剔除分離的重復菌株和耐藥性不確定的菌株，再排除11株未成年患者的標本，共收集85例患者為病例組，男性54例，女性31例，年齡26～85歲；以性別、年齡±2歲作為匹配因素，1∶1個體匹配病例對照研究，篩選同期發生院內肺炎，但是由對碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-sensitiveKlebsiellapneumoniae,CSKP)引起的成年患者85例作為對照組，男性54例，女性31例，年齡24～86歲。

本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 采用1∶1個體匹配病例對照研究，回顧性收集病例臨床資料。通過電子病歷、一般檢驗和杏林醫院感染實時監控系統軟件采集人口學特征、臨床資料、病原菌耐藥情況。患者發生院內肺炎前的暴露臨床資料主要包括：性別、年齡、住院次數、住院時間、呼吸機使用時間、導尿管留置時間、中心靜脈置管時間、是否入住外科、是否入住ICU、單聯非CA抗生素使用時間、兩種非CA抗生素使用時間、三種非CA抗生素使用時間、連續發熱時間和感染季節。診斷標準院內肺炎診斷標準參照衛生部2001年頒布《醫院感染診斷標準(試行)》[8]。

1.2.1院內肺炎分類 分為兩類：≤4 d為早期，>4 d為晚期[9]。

1.2.2多重耐藥菌 是指對下列五類抗菌藥物中至少三類抗菌藥物耐藥的菌株，包括：抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素、含β-內酰胺酶抑制劑的復合劑(包括哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林舒巴坦)、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物[10]。

1.2.3細菌鑒定及藥物敏感試驗 使用Vitek2-compact全自動細菌鑒定藥物敏感儀(法國生物梅里埃公司)對標本進行菌種鑒定、分離，K-B法測試頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、美羅培南的敏感性，紙片均為英國OXOID公司產品。藥物敏感試驗和結果判定標準均按臨床實驗室標準委員會2014版選藥規則判讀標準和質控[11]。在前期研究中發現[12]，冬春季是肺炎患者對CA類藥物發生耐藥的高發季節，故在本次探討易感因素時，將季節因素分為冬季感染和非冬季感染。

1.3統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。服從正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料組間比較采用兩獨立樣本非參數檢驗。計數資料采用配對χ2檢驗，危險因素采用二項分類Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 本次共調查確診KP感染的院內肺炎成年患者275例，其中CRKP患者85例，檢出率為30.91%。病例組感染前導尿管留置時間、感染前中心靜脈導管留置時間和感染前兩種非碳青霉烯類抗生素使用時間均明顯高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 (n=85)

2.2成年患者的科室分布 CRKP組患者(病例組)主要分布在麻醉ICU病房，占32.94%，CSKP組患者(對照組)主要分布在神經外科，占28.24%，科室分布見表2。

表2 患者的科室分布 (n=85,例數，%)

2.3成年患者發生CRKP引起的院內肺炎易感因素單因素分析 采用1∶1匹配病例對照，經過性別、年齡±2歲匹配后，單因素分析結果顯示：病例組冬季感染、呼吸機使用時間≥4 d、導尿管留置時間≥4 d、中心靜脈置管時間≥4 d、雙聯非CA抗生素使用時間≥4 d占比高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 院內肺炎易感因素 (n=85,例數，%)

2.4成年患者發生CRKP引起的院內肺炎易感因素二項分類Logistic回歸分析 采用向前：LR法(條件參數估計的前進法)二項分類Logistic回歸分析結果顯示，冬季感染、呼吸機使用時間≥4 d、導尿管留置時間≥4 d和中心靜脈置管時間≥4 d為發生CRKP院內肺炎的獨立易感因素(均P<0.05)。見表4，5。

表4 Logistic回歸變量含義及賦值說明

2.5耐藥性 85株CRKP對氨芐西林舒巴坦、哌拉西林、頭孢他啶、頭孢呋辛舒巴坦、頭孢呋辛、亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦、氨芐西林、頭孢唑啉的耐藥率均為100.000%；對阿米卡星和復方新諾明敏感性較好(耐藥率均<60.0%)；對替加環素敏感性最好(耐藥率均為0.00%)。85株CSKP對氨芐西林和頭孢唑啉的耐藥率均>90.0%；對頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦和替加環素的敏感性較好(耐藥率均<10.0%)；對亞胺培南、比阿培南、頭孢替坦和阿米卡星的敏感性最好(耐藥率均為0.00%)，見表 6。

表6 CRKP和CSKP對抗菌藥物的耐藥情況 (株數)

3 討 論

醫院感染是指住院患者在醫院內獲得的感染，包括在住院期間發生的感染和在醫院內獲得出院后發生的感染，但不包括入院前已開始或入院時已存在的感染[8]。下呼吸道感染是世界范圍內最常見的醫院獲得性感染[13]，KP是世界范圍內引起院內肺炎主要病原菌，已對全球范圍的公共衛生構成了嚴重威脅，其防控形勢極其嚴峻[14]。找到合適的預防與控制措施的落實對院感防控至關重要。CRKP引起的感染病死率可達23%～75%[15]，故本研究以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌引起的院內肺炎(nosocomial pneumonia caused by carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae,CRKP-NP)患者為研究對象。

醫院是多重耐藥菌產生和傳播的主要場所，在很多院內感染部位和感染科室中多重耐藥檢出率>70%[16]，因此如何控制多重耐藥的產生和發展尤為重要[17]。本研究通過1∶1匹配病例對照研究探討CRKP-NP的易感因素，將感染季節納入研究，從而確定有效防控因素，為廣大臨床研究提供新思路，為感染管理質量控制工作中如何防控CRKP提供指導方向。

研究表明，KP對碳青霉烯類藥物的主要耐藥機制：①膜孔蛋白丟失；②外派機制活躍；③碳青霉烯酶(主要為KPC-2型碳青霉烯酶以及金屬β-內酰胺酶)的產生，為最主要原因[18-19]。2014—2017年CHINET數據顯示該菌每年的分離率亦呈穩步上升趨勢，在我國主要三甲醫院居第二位[20-22]，主要在重癥醫學科、神經外科和呼吸內科等科室流行[23]，本研究結果與之相同，提示其感染對象多以病情嚴重、免疫力下和抗感染能力下降的患者為主。說明感染肺炎克雷伯菌引起的院內肺炎(nosocomial pneumonia caused byKlebsiellapneumoniae,KP-NP)并非呼吸系統疾病所特有，非呼吸系統疾病的發生率更高、危害更大，臨床醫生容易忽略，在工作中應加以重視。

KP是一種在人體及環境中大量存在腸桿菌科細菌，當人體抵抗力降低時可以致病[24]。環境因素對細菌生長有一定影響[25]。但鮮有文獻將環境因素作為影響CRKP的易感因素進行研究。故將感染季節作為易感因素納入本研究。Walsh等[26]在2011年的研究報道，腸桿菌科細菌的耐藥基因在30 ℃具有最佳的轉化效率。KP能夠在病房環境中長久定植生存，病房環境是KP感染的重要傳播途徑[13]，石家莊四季更替，病房冬季有暖氣，保持溫度30 ℃左右，有利于細菌耐藥基因的有效轉化，故本研究發現冬季是CRKP高發季節。因本研究為單中心研究，且細菌耐藥性存在地域性差異，以期今后更多多中心數合作的大數據進行深入研究。

呼吸機通氣會破壞患者的氣道黏膜完整性、增高氣道 pH 值、減少IgA，從而細菌更容易侵入肺內發生感染，增加多重耐藥菌感染的風險[14]，與本研究結果相同。故應加大規范呼吸機使用的檢查力度和檢查頻率。督促臨床大夫嚴格遵循呼吸機使用指征，嚴格評價呼吸機撤機指征，在病情允許情況下，盡量減少呼吸機使用時間，患者的呼吸機管路應定期更換，若有污染及時更換，并按規范正確定時對呼吸機進行清洗消毒，及時應對呼吸機相關并發癥的發生。

正常情況下，泌尿系統和血液系統是一個無菌的環境，留置導尿管和中心靜脈插管作為一項侵入性操作，對尿道環境和血管環境造成持續破壞，并且與致病菌的逆行性感染直接相關[27]。隨著導尿管留置時間和中心靜脈插管時間的延長，生物膜形成的風險會越來越高，隨著生物膜的形成，常規細菌培養困難，對抗菌藥物敏感性降低，在操作過程中容易傳播到周圍環境中，從而間接感染呼吸系統，本研究結果與之相符。故在患者一般情況允許的前提下，盡早拔除無需留置的導尿管和中心靜脈插管。

針對上述感染高發季節(冬季)和高危患者(呼吸機使、導尿管留置或中心靜脈置管時間≥4 d)，在臨床工作中應做好以下六個方面，簡稱“兩個衛生、兩個檢測、兩個隔離”：一是要嚴格執行手衛生，重視手衛生的宣教活動，加深廣大醫務人員特別是護理人員和家屬對正確洗手和洗手時機的認識；二是出現多重耐藥菌感染暴發或疑似暴發時，要增加清潔、消毒頻次(可由每天改為每班)，尤其針對掛有接觸隔離標識的多重耐藥菌感染患者做好終末消毒；三是要做好患者的主動檢測，多重耐藥感染或定植患者應隔離至連續3個標本(每次間隔>24 h)細菌培養陰性或一周末進行抗菌藥物治療連續兩個標本細菌培養為陰性方可解除隔離；四是要做好環境檢測，特別是出現多重耐藥菌感染暴發或疑似暴發時，應及時對醫務人員和患者頻繁接觸的物體表面(如心電監護儀、呼吸機等醫療器械的面板表面、聽診器、患者窗欄桿和床頭桌、門把手等)進行環境檢測；五是要切實做好接觸隔離，提高醫務人員特別是護理人員對多重耐藥感染預防和隔離知識的掌握程度；六是做好患者隔離，首選單間隔離，其次可以盡量將同種同源患者聚集在同一病房，再次可以將多重耐藥患者放置靠近窗戶的床位，便于查房時放到最后一個進行，以上均做不到時，最后可以考慮加大與其他病床之間的床間距。

綜上所述，合理應用抗菌藥物，盡量減少經驗用藥，提高標本送檢率，嚴格評價撤機和拔管指征，根據CRKP的高發季節及早防控，做好“兩個衛生、兩個檢測、兩個隔離”減少CRKP在院內的流行和傳播。