兒童白血病危險因素的Meta分析

王世博，王黎一，孫紅梅，高艷軍*

(1.河北醫科大學第二醫院感染控制處，河北 石家莊 050000；2.河北省胸科醫院檢驗科，河北 石家莊 050041)

白血病是造血干細胞的惡性克隆性疾病,在兒童癌癥發病率和病死率中位居第1位。根據世界衛生組織報道，15歲以下兒童常見的癌癥類型為急性淋巴細胞白血病，它幾乎占兒童癌癥的三分之一。對于兒童白血病的具體病因還在進一步研究中，一般認為是骨髓干細胞內的DNA發生變異，而DNA變異可能是由于暴露在放射線中、接觸有毒化學物質和其它原因造成細胞內遺傳物質的變異。一些學者研究也表明環境因素(母親避孕、母乳喂養時間短、吸煙、輻射和家畜)與遺傳性疾病增加兒童患白血病的風險[1-4]。90年代初英國和德國報道在核電廠周圍兒童易發白血病，其原因關至今沒有定論。因此掌握環境中能夠誘發兒童白血病的高危因素對于預防和減少兒童白血病的發生是關鍵的步驟。環境危險因素暴露可歸納為三類：兒童自身環境危險因素暴露，母親孕前或孕期環境危險因素暴露以及父親在孕前或孕期環境危險因素暴露，由于研究結果間存在差異，本文擬通過Meta分析對國內外相關研究結果進行綜合分析，為兒童白血病的防控提供重要依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索大醫醫學網、萬方醫學網、PubMed、維普數據庫，從建庫至2019年8月20日公開發表的關于環境危險因素與中國兒童白血病相關的中英文文獻。中文檢索詞包括：白血病，危險因素，病例對照研究，兒童。檢索策略：“白血病，危險因素，病例對照研究和兒童”“白血病，危險因素和兒童”“白血病，危險因素和病例對照研究”。英文檢索詞包括：leukemia,children,risk factors,case control study,China。檢索策略：“ leukemia,children,risk factors ,case control study and China”“Leukemia,risk factors,children and China”“Leukemia,risk factors,case control study and China”。為避免文獻遺漏，對相關參考文獻進行擴展檢索。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①國內外公開發表的有關中國兒童白血病危險因素的研究文獻；②病例為骨髓組織病理學明確診斷的兒童白血病患者(年齡<18歲)；③病例-對照研究；④文中報道了多因素分析或者經過校正的優勢比(odds ratio,OR)和 95%可信區間(95%confidence interval,95%CI)。排除標準：①文獻綜述、會議論文、學位論文或未公開發表的文獻；②文中未報道多因素Logistic分析或者經過校正的OR及95%CI；③兒童白血病危險因素相關的Meta分析；④未獲得文獻全文或者重復發表。若文獻中報道2個或者2個以上的危險因素，作為獨立研究分別進行數據提取。

1.3數據提取、文獻質量評估 數據提取工作由 2 名研究者獨立完成，若意見不統一由第三方討論解決。主要提取數據包括：第一作者姓名、發表時間、病例-對照例數、OR及95%CI、NOS評分得分。運用 Newcastle-Ottawa Scale 量表對納入文獻進行質量評價。

1.4統計學方法 應用revman5.3軟件進行Meta分析，效應指標選取OR及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。并對資料進行異致性檢驗，各研究結果間異質性小采用固定效應模型(I2<50%,P≥0.1)，異質性大采用隨機效應模型(I2>50%,P≤0.1)。計算各個研究合并的OR及95%CI，依據其得出的結果繪制森林圖。通過倒置漏斗圖評價發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻選取 根據檢索策略，初步檢索獲得相關文獻1 223篇。閱讀文章題目和摘要后，獲得文獻39篇。進一步閱讀全文，最終納入25篇文獻，病例組共4 307例患者，對照組共5 159例。納入文獻的基本特點見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 The basic features of included in the literature

2.2Meta分析結果

2.2.1兒童環境危險因素暴露與白血病相關性的Meta分析 兒童環境危險因素暴露共納入10種，包括家族遺傳病史、居室裝修史、農藥殺蟲劑接觸史、感染史、X射線照射史、極低頻電磁場暴露史、油漆接觸史、房屋附近有高壓變壓器和或輸電線、住宅周圍空氣污染和有毒化學物質接觸史。Meta分析森林圖如圖1所示，納入研究例數、效應模型、合并OR值及95%CI，Z值如表2所示，結果顯示暴露10種危險因素均有顯著統計學意義(P<0.01)，由此可見10種危險因素與兒童白血病發病相關。

2.2.2母親孕前或孕期環境危險因素暴露與白血病相關性的Meta分析 母親孕前或孕期環境危險因素暴露共納入6種，包括有毒化學物質接觸史、農藥殺蟲劑接觸史、放射物質接觸史、房屋裝修或新置家具、流產史和使用電磁用具。Meta分析森林圖如圖2所示。納入研究例數、效應模型、合并OR值及95%CI，Z值如表3所示。結果顯示暴露6種危險因素均有顯著統計學意義(P<0.05)，由此可見6種危險因素暴露與兒童白血病發病相關。

表2 兒童暴露危險因素與OR值合并結果Table 2 Risk factors and merged OR values in children

圖2 母親孕前或孕期環境危險因素暴露與白血病相關性的Meta分析森林圖

2.2.3父親在孕前或孕期環境危險因素暴露與白血病相關性的Meta分析 父親在孕前或孕期環境危險因素暴露共納入3種，包括有毒化學物質接觸史、吸煙史和汽油柴油接觸史。Meta分析森林圖如圖3所示。納入研究例數、效應模型、合并OR值及95%CI，Z值如表4所示。結果顯示有毒化學物質接觸史和吸煙史兩種危險因素均有顯著統計學意義(P<0.05)，而汽油柴油接觸無統計學意義(P>0.05),由此可見有毒化學物質接觸和吸煙與兒童白血病發病相關。

圖3 父親在孕前或孕期環境危險因素暴露與白血病相關性的Meta分析森林圖

表4 父親在孕前或孕期暴露危險因素與OR值合并結果Table 4 Risk factors and merged OR values in father before or during pregnancy

2.3發表偏倚 25篇文獻報道了19種環境危險因素與兒童白血病的相關性，使用倒置漏斗圖對納入的19種危險因素進行發表偏倚檢驗，結果顯示文獻無明顯發表偏倚。

3 討 論

兒童作為弱勢群體對環境危險因素易感，尤其是5歲以下兒童診斷癌癥的概率是5～15歲兒童的2倍。隨著治療措施的改善，兒童白血病緩解率不斷提高，但仍存在一定復發率，給家庭和社會帶來身心傷害和經濟負擔，因此遠離環境危險因素，預防白血病的發生顯得尤為重要。

本文納入的研究為中國部分地區兒童白血病患者，故研究結果不能反映中國全部兒童白血病危險因素暴露情況，亦不能反映世界各國兒童白血病危險因素暴露情況，勢必對研究結果產生偏倚。納入本次研究的危險因素從三個方面闡述：①兒童，家族遺傳病史、居室裝修史、農藥殺蟲劑接觸史、感染史、X射線照射史、極低頻電磁場暴露史、油漆接觸史、房屋附近有高壓變壓器和或輸電線、住宅周圍空氣污染和有毒化學物質接觸史，結果顯示以上10種危險因素均可增加兒童患白血病的風險，除家族遺傳病史為不可控因素外，其余9種危險因素均為可控因素，家庭要給與兒童更多關愛，避免兒童接觸環境中誘發白血病的危險因素，降低兒童發生白血病的風險；②母親孕前或孕期的有毒化學物質接觸史、農藥殺蟲劑接觸史、放射物質接觸史、房屋裝修或新置家具、流產史和使用電磁用具，結果顯示以上6種危險因素均可增加兒童患白血病的風險，說明母親在孕前或者孕期暴露危險因素對于后代白血病發病產生重要的影響；③父親在孕前或孕期，有毒化學物質接觸史、吸煙史和汽油柴油接觸史、結果顯示有毒化學物質接觸史，吸煙史可增加兒童患白血病的風險。白血病的發生發展可能是一種危險因素暴露或者多種危險因素暴露綜合作用的結果，綜合以上三點，兒童白血病需要整個家庭針對可能誘發兒童白血病的危險因素進行全方面的防控。

針對可能存在發表偏倚分析如下：①納入本研究的危險因素未進行分層，如危險因素的暴露強度大小，暴露時間長短，必然對研究結果產生影響；②本研究分析了危險因素，除了危險因素，保護因素如長期喝奶、經常鍛煉身體等也應納入對白血病發病原因的綜合評價中，因此本研究得出的對干預效果的評價存在偏差。

本文對19種危險因素進行綜合定量分析，查閱文獻結果表明，早產兒、出生體重、母親肥胖、父母教育水平、父母工作狀況、兒童護理情況等因素亦與兒童白血病的發病風險相關[30]，除環境因素外，后續研究將進一步收集兒童白血病相關危險因素，例如患者血清相關指標的變化及易感基因對白血病發生發展的影響，綜合分析環境暴露因素對兒童白血病的影響，為探討兒童白血病病因以及采取防控措施提供可靠的依據。

綜上所述，環境危險因素與兒童白血病的發病呈正向關聯，消除環境危險因素為預防和減少兒童白血病的發生提供重要保證。