POI患者激素治療前后骨密度情況及影響因素分析

閆雅茹 薛 麗 劉睿欣 武海飛 郭雪桃

ObservationonBoneMineralDensityofPOIbeforeandafterHormoneTherapyandAnalysisoftheInfluencingFactors.YanYaru，XueLi,LiuRuixin，etal.FirstClinicalMedicineCollege，ShanxiMedicalUniversity,Shanxi030001,China

AbstractObjectiveTo observe the bone mineral density (BMD) before and after hormone replacement therapy(HRT) in patients with POI and analyze the influencing factors.MethodsTotally 133 cases of POI were treated with hormone. The general situation, treatment course and the before and after treatment BMD of lumbar spine(L1-L4)and left and right femoral neck(g/cm2) were collected. The BMD before treatment was conducted by the analysis of variance of random area group, and the influencing factors were analyzed by chi square test and multivariateLogisticregression analysis.ResultsThe BMD of L1and left and right femoral neck were lower than L2-L4(P<0.05).The left femoral neck was lower than right femoral neck(P>0.05). The average changes of L1and left femoral neck were 7.14%±9.29%,4.62%±8.11%, respectively(P<0.05), LowZvalue, multiple births, long menopause time and overweight decreased the possibility of increasing lumbar BMD, and increased the possibility of exercise. The possibility of increasing BMD of left femoral neck decreased of old age and low Z value, and increased after long-term use.ConclusionThe BMD of L1and Left femoral neck is low. Compared with the femoral neck, HRT can significantly improve the BMD of lumbar spine. Timely diagnosis and long-term use of HRT are important. We should pay more attention to femoral neck and the early occurrence of bone loss, prevention of osteoporosis.

KeywordsPremature ovarian insufficiency; Hormone replacement therapy; Bone density

早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)是指女性40歲前卵巢活動衰退的臨床綜合征，其骨量丟失嚴重，骨折風險明顯增加[1～3]。性激素治療(hormone replacement therapy, HRT)對骨質疏松起到一級預防作用，但目前大多數研究數據來自自然年齡絕經女性，POI相關研究較少[4]。本研究主要探討POI患者HRT前后骨密度變化情況及療效影響因素分析。

資料與方法

1.研究對象：隨訪2012年4月～2019年10月在筆者醫院確診為POI并接受HRT患者共133例，診斷標準：年齡<40歲，出現停經或月經稀發4個月，且連續兩次間隔4周以上FSH>25U/L[1]。

2.方法：采用美國Hologic公司Discovery-Wi雙能X線骨密度儀[最小有意義變化(least significant change，LSC)=4.52%]測量治療前后腰椎(L1～L4)及左右股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)，求變化百分比(治療后骨密度-治療前骨密度)/治療前骨密度)，若△骨密度≥LSC為骨密度增加、若△骨密度≤LSC為骨密度減少，余為無明顯變化。隨訪記錄治療方案及時長，問卷調查其基本信息[居住地、文化程度、工作方式、運動鍛煉、飲食嗜好、飲食口味，出生日期(年齡)、絕經時長、產次]，測量身高(m)、體重(kg)，求BMI(kg/m2)。

3.統計學方法：采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行統計分析，治療前骨密度采用隨機區組方差分析；L1與左股骨頸骨密度變化百分比采用配對樣本t檢驗；療效影響因素采用χ2檢驗及Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.基本信息：133例POI患者平均年齡27.37±8.02歲；BMI為22.26±2.95kg/m2；治療時長25.69±16.00個月；月經未來潮31例(23.3%)，停經時間≤1年者59例(44.4%)，停經時間>1年者43例(32.3%)；未產者86例(64.7%)；產次≥1次者47例(35.3%)；治療方案：低雌激素組中雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(1/10)10例；戊酸雌二醇片+黃體酮25例；高雌激素組中雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝(2/10)93例；戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝5例。

2.治療前骨密度：不同絕經年限各部位治療前骨密度情況，詳見表1。治療前POI患者L1骨密度低于L2～L4，差異有統計學意義(P<0.05)；L2骨密度低于L3、L4，差異有統計學意義(P<0.05)；L3骨密度高于L4，差異無統計學意義(P>0.05)；左股骨頸骨密度低于右股骨頸，差異有統計學意義(P<0.05)；股骨頸骨密度低于腰椎骨密度，差異有統計學意義(P<0.05)；不同絕經年限之間兩兩比較，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見圖1。

表1 不同絕經年限各部位骨密度情況

3.骨密度變化情況:治療后L1骨密度增加者78例(58.6%)、無明顯變化者45例(33.8%)、減少者10例(7.5%)，平均變化百分比為7.14%±9.29%。左股骨頸骨密度增加者36例(27.0%)、無明顯變化者93例(70.0%)、減少者4例(3.0%)，平均變化百分比為4.62%±8.11%。L1左股骨頸骨密度變化百分比差值為2.52%±9.10%，差異有統計學意義(t=2.682，P=0.008)。

4.不同特征患者的骨密度療效比較:L1骨密度療效分析顯示，年齡、BMI、絕經時長、產次、運動鍛煉的P<0.1，治療時長及方案、居住地、文化程度、工作方式、飲食嗜好、飲食口味的P>0.1，詳見表2。左股骨頸骨密度療效分析顯示，年齡、產次、居住地、治療前Z值、絕經時長的P<0.2，治療時長及方案、BMI、文化程度、工作方式、飲食嗜好、飲食口味P>0.2，詳見表3。

圖1 早發性卵巢功能不全患者不同絕經年限不同部位骨密度情況

表2 不同特征早發性卵巢功能不全患者L1骨密度療效比較

表3 不同特征早發性卵巢功能不全患者左股骨頸骨密度療效比較

5.Logistic回歸分析：將L1單因素分析中P<0.1的因素及治療時長及方案、治療前Z值納入Logistic回歸分析，詳見表4。L1分析結果顯示，治療前Z值≥-1者治療后BMD增加的可能性是Z<-1的2.820倍，提高1.820倍；有運動鍛煉者是無運動鍛煉的2.106倍，提高1.106倍；BMI≥24kg/m2者BMD增加的可能性較BMI<24kg/m2下降70.3%，產次≥1次者BMD增加的可能性較未產者下降60.3%，而絕經年數每增加一個等級，BMD增加的可能性就下降62%。將左股骨頸單因素分析中P<0.2的因素及BMI、治療時長及方案納入Logistic回歸分析，詳見表5。左股骨頸分析結果顯示，年齡>25歲者BMD增加的可能性較年齡≤25歲者下降49.2%，治療時長<24個月者BMD增加的可能性較治療時長≥24個月下降44.0%；治療前Z值<-1者BMD增加的可能性較Z≥-1下降69.2%。

表4 L1骨密度療效Logistic回歸分析

表5 左股骨頸骨密度療效Logistic回歸分析

討 論

女性18歲骨構建完成后，骨組織仍以破骨-成骨偶聯活動不斷自我更新，腰椎骨量于30～40歲達峰，此后處于穩定，圍絕經期開始平均每年丟失約2%～3%[5]。雌激素下降刺激破骨細胞活化，骨吸收增加，使成骨細胞凋亡, 骨形成減少[6，7]。研究表明20～29歲、30～39歲POI患者BMD顯著低于正常范圍[8]。本研究顯示POI患者各部位骨密度以L1及左股骨頸骨密度相對較低。早絕經者(<45歲) 比正常年齡絕經的骨折風險升高1.5～3.0倍，而峰值骨量增加10%可延遲骨質疏松癥發病13年[9，10]。Son等[11]研究認為，特納綜合征中卵巢功能減退者骨密度可通過長期HRT趕上卵巢功能正常者。Popat等[12]也認為HRT治療3年后POI患者的BMD與正常女性比較，差異無統計學意義。激素治療可有效阻止正常絕經女性骨丟失, 維持骨量[13]。Yu等[14]研究顯示，激素治療使圍絕經期及絕經早期女性的腰椎和股骨頸BMD最終維持在接近基線的穩定水平。本研究中58.6%的POI患者HRT后腰椎骨密度顯著增加，其差異可能系正常絕經女性因衰老因素的參與使成骨細胞骨形成能力降低。

小梁骨與雌激素缺乏相關的骨丟失比皮質骨多，故腰椎骨丟失更明顯[7]。本研究中激素治療后58.6%患者的腰椎骨密度增加，而左股骨頸只有27.0%，且L1增加百分比明顯高于左股骨頸，可能系雌激素與松質骨的關系更密切。左股骨頸療效因素分析顯示治療時長越長BMD增加的可能性升高，而L1療效分析時治療時長未進入模型。其不同于正常年齡段女性骨密度變化曲線，是因HRT入血雌激素濃度低，或因HRT使破骨細胞數量減少的同時，成骨細胞數量也一定程度上降低，或存在其他尚未明確機制有待于進一步研究。因治療前L1及左股骨頸BMD較低，治療后腰椎增加更明顯，臨床中不應忽視左股骨頸情況，及早發現骨量丟失，積極預防骨質疏松[6]。

腰椎骨密度在絕經5年內屬快速丟失期，以絕經1～3年最快。本研究中絕經時間長、治療前Z值低、產次多，即接受HRT時腰椎骨量丟失越嚴重，其增加的可能性越低，年齡小、治療時間長使左股骨頸骨密度增加的可能性升高，因此POI患者早診斷、早開始、長期HRT，對增加骨密度尤為重要，一般認為BMI是骨密度保護因素[15，16]。但沈蕓等[17]研究顯示，青年組 (20～39歲)肥胖者BMD低于體重正常者。本研究中高BMI也并非腰椎骨密度療效的保護因素，相反，BMI<24kg/m2腰椎骨密度增加的可能性更高。因肥胖與心血管疾病、2型糖尿病等密切相關，建議POI患者保持正常體型，避免超重或肥胖[18]。Li等[19]研究動物模型顯示雌激素和運動對卵巢切除小鼠骨骼的作用是相互獨立的, 如兩者聯合, 成骨效應增強, 且大于兩者之和。同本研究一致，POI患者激素治療并輔以運動鍛煉，可顯著提高骨密度增加的可能性。

綜上所述，影響骨密度因素眾多，本研究樣本量較小，諸多因素如吸煙飲酒、飲用咖啡等未納入模型，尚需擴大樣本量及延長治療時間后進一步研究證實。