頭孢孟多致凝血功能異常1 例

趙冰封，黃學(xué)桂，陳紅波

頭孢菌素是目前臨床一線應(yīng)用的抗菌藥物，因應(yīng)用頻率較高，使用范圍較大，臨床可檢測(cè)到較多的不良反應(yīng)，如因β-內(nèi)酰胺母核降解導(dǎo)致的超敏反應(yīng)，以及因?qū)е戮S生素K（VitK）依賴性凝血因子缺乏而出現(xiàn)的凝血功能異常與出血等［1-4］。頭孢孟多（CMD）是第二代頭孢菌素，對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性細(xì)菌具有抗菌活性，臨床通常用于治療腹膜內(nèi)和泌尿道感染。臨床藥師通過對(duì)一例CMD 致凝血功能異常病人進(jìn)行用藥分析，探討該類藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及臨床防治措施。

1 病例資料

女，27 歲，身高160 cm，體質(zhì)量60 kg，病案號(hào)2019×××。因“孕39+3周，不規(guī)則下腹陣痛5+h，加重3 h”于 2019 年 3 月24 日入院。查體：體溫 36.6 ℃，脈搏79次/分，呼吸20次/分，血壓125/73 mmHg。產(chǎn)檢：宮高35 cm，腹圍110 cm，胎方位為左枕前位，胎心140 次/分，宮縮頻率為中下，每5～6 分出現(xiàn)一次宮縮，每次持續(xù)10～15 s。陰道檢查：宮頸管0.5 cm，質(zhì)軟，宮口未開，胎膜已破，見較多白色陰道分泌物。

入院診斷：39+3周，懷孕1次生產(chǎn)0次，左枕前位，胎膜早破，妊娠合并霉菌性陰道炎。病人入院后產(chǎn)程發(fā)動(dòng)，2019年3月25日產(chǎn)程中宮口開大4 cm時(shí)出現(xiàn)體溫升高至37.8 ℃，同時(shí)出現(xiàn)胎心持續(xù)大于160次/分，考慮“胎兒窘迫”，急診在連續(xù)硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。剖宮產(chǎn)術(shù)中見子宮下段組織水腫，托兒頭助娩一活男嬰，予稀碘溶液沖洗宮腔。宮體注射縮宮素20 U，靜脈推注卡貝縮宮素100μg，術(shù)中出血500 mL，胎盤送檢病理。術(shù)后診斷：孕39+4周，懷孕1次生產(chǎn)1次，左枕后位，胎膜早破，妊娠合并霉菌性陰道炎，急性絨毛膜羊膜炎，發(fā)熱待查。

病人術(shù)后體溫波動(dòng)較大，2019年3月27日出現(xiàn)最高體溫38.5 ℃，血象、降鈣素原與C-反應(yīng)蛋白水平均上升，送檢胎盤病理報(bào)告提示：急性絨毛膜羊膜炎。選用頭孢孟多酯鈉注射液（3 月24 日至3 月29 日，每次2.5 g，每天兩次，靜脈滴注）與甲硝唑注射液（3月26日至3月29日，每次0.5 g/250 mL，每天兩次，靜脈滴注）抗感染治療，并積極補(bǔ)液營(yíng)養(yǎng)支持。

病人術(shù)后監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)，纖維蛋白-原降解產(chǎn)物與D-二聚體指標(biāo)升高，活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，考慮VitK 缺乏可能。予VitK1針（3 月27 日至3 月28 日，每次10 mg，臨時(shí)一次，肌肉注射）治療。由于病人無(wú)出血體征，凝血功能指標(biāo)異常與使用CMD 之間考慮可能相關(guān)，且已予肌注VitK1對(duì)癥處理，主治醫(yī)師在與臨床藥師溝通后，決定暫不更換抗菌藥物，將CMD給藥至病人感染指標(biāo)基本正常方停用。2019 年3 月31 日病人基本情況良好予以出院，建議出院后血液內(nèi)科就診。病人入院前4 天與住院期間部分實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見表1。

2 文獻(xiàn)循證

人體自身無(wú)法合成VitK，需通過食物攝取或經(jīng)腸道中的菌群合成。VitK 缺乏主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜或內(nèi)臟出血。所有頭孢菌素類抗菌藥物都會(huì)抑制腸道菌群產(chǎn)生VitK，均具有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)［1］。具有N-甲基硫代四氮唑（NMTT）側(cè)鏈的頭孢菌素所致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)［5］，主要表現(xiàn)為致低凝血酶原血癥、免疫溶血性貧血及血小板功能障礙三方面。有文獻(xiàn)報(bào)道，具有NMTT側(cè)鏈的頭孢菌素可抑制Vit K 環(huán)氧化物還原酶，進(jìn)而引起VitK 依賴性凝血因子缺乏，該類型頭孢菌素不但對(duì)腸道合成VitK的細(xì)菌可能產(chǎn)生抑制或殺滅作用，還會(huì)作用于Vit K 的循環(huán)，其機(jī)制與華法林（Warfarin）類似［6-7］。另有報(bào)道指出，同其他頭孢菌素相比，具有NMTT側(cè)鏈的頭孢菌素的出血風(fēng)險(xiǎn)更高，其中頭孢美唑?yàn)?.9倍，頭孢哌酮/舒巴坦達(dá)到4.6倍［8］。其他出血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：病人具有使用抗凝血藥、抗肝功能衰竭藥物、抗慢性病毒性肝炎藥物、抗血小板藥、非甾體類抗炎藥、治療腎病藥物及化療藥物等藥物治療史；具有曾經(jīng)發(fā)生過出血事件、營(yíng)養(yǎng)狀況不佳、手術(shù)或侵入性外科操作、凝血功能障礙、高齡等臨床史；其中較高的風(fēng)險(xiǎn)因素包括使用抗凝劑、肝功能衰竭、營(yíng)養(yǎng)不良以及近6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過出血癥狀，其風(fēng)險(xiǎn)比值比分別為2.08、1.69、1.41和2.57。

表1 胎膜早破，妊娠合并霉菌性陰道炎，急性絨毛膜羊膜炎1例病人入院前4天與住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

3 病人凝血功能異常原因分析

3.1 排除病人疾病本身導(dǎo)致的可能性回顧病人既往史及孕程病史，并無(wú)相關(guān)血液系統(tǒng)疾病或出血史，無(wú)相關(guān)家族遺傳病史；入院時(shí)凝血功能檢查基本正常，因孕程中病理變化導(dǎo)致凝血功能異常的可能性較小。

3.2 手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)病人住院期間行剖宮產(chǎn)手術(shù)，術(shù)中出血500 mL，是否與術(shù)后凝血功能異常有直接相關(guān)性尚無(wú)法明確。

3.3 考慮為CMD 引起凝血功能異常的不良反應(yīng)其依據(jù)有：（1）有時(shí)間相關(guān)性，該病人凝血功能異常主要出現(xiàn)在CMD應(yīng)用3天后。（2）CMD說明書提示：少數(shù)病人大劑量應(yīng)用時(shí)，可出現(xiàn)凝血功能障礙所致出血傾向，凝血酶原時(shí)間與出血時(shí)間延長(zhǎng)，注射VitK后凝血功能可恢復(fù)正常。（3）文獻(xiàn)循證結(jié)果支持。

根據(jù)凝血功能異常發(fā)生的時(shí)間、處理后好轉(zhuǎn)，結(jié)合說明書和文獻(xiàn)循證結(jié)果可判斷：該病人凝血功能異常與使用CMD有關(guān)。

4 討論

孕婦在會(huì)陰切開術(shù)及剖宮產(chǎn)術(shù)中可能的污染菌包括B 組鏈球菌、革蘭陰性桿菌、腸球菌屬、厭氧菌等。通常革蘭氏陰性菌是醫(yī)院感染優(yōu)勢(shì)菌，革蘭陽(yáng)性菌中主要為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌［9］。通常根據(jù)病人臨床表現(xiàn)選擇廣譜抗菌藥物，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。頭孢菌素類藥物抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，腎毒性小，可聯(lián)合甲硝唑（MTR）行抗感染治療［10-11］。

本研究中剖宮產(chǎn)術(shù)后診斷為絨毛膜羊膜炎。頭孢孟多酯鈉（CMD）為第二代頭孢菌素，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陽(yáng)性厭氧菌（厭氧球菌和梭狀芽孢桿菌）有良好作用，對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌的活性較強(qiáng)［12-13］。本研究病人選用CMD與MTR抗感染治療。

VitK 是機(jī)體合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ時(shí)所需的輔助因子。肝臟通過谷氨酸γ-羧化酶，羧基化凝血因子前體中的谷氨酸進(jìn)而合成γ-羧基谷氨酸，通過結(jié)合鈣離子啟動(dòng)凝血過程［14］。CMD 具有NMTT 側(cè)鏈，該基團(tuán)結(jié)構(gòu)與谷氨酸分子很接近，可抑制VitK 環(huán)氧化物還原酶活性，與VitK 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合谷氨酸γ-羧化酶，導(dǎo)致凝血酶原合成減少與VitK依賴性凝血因子生成障礙，其作用機(jī)制與Warfarin類似［15］。

臨床常用的具有NMTT側(cè)鏈的頭孢菌素類別較廣，包括二、三代頭孢菌素、氧頭孢烯類及頭霉素類與其衍生物，詳見表2。

表2 臨床常用具有NMTT側(cè)鏈的抗菌藥物

頭孢菌素導(dǎo)致凝血功能異常的另一方面原因是引起血小板功能障礙，其原因是激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，通過免疫介導(dǎo)破壞血小板；或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血小板膜受體，降低血小板聚集功能［16-18］。本例病人實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示未發(fā)生血小板減少，但仍不排除CMD抑制血小板聚集的影響。

5 結(jié)論

同其他頭孢菌素相比，具有NMTT 側(cè)鏈的頭孢菌素的用藥后出血風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床應(yīng)用CMD等具有NMTT側(cè)鏈的頭孢菌素時(shí)，應(yīng)當(dāng)通過識(shí)別出血風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)等方式對(duì)可能出現(xiàn)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)警管理。像管理Warfarin 類藥物一樣，在病人用藥后數(shù)天內(nèi)進(jìn)行凝血試驗(yàn)檢測(cè)。當(dāng)病人出現(xiàn)凝血功能異常或出血時(shí)，應(yīng)停藥并補(bǔ)充VitK 10～20 mg/d或輸新鮮冷凍血漿等對(duì)癥處理［19］。