GLI基因在癌癥中的作用及靶向治療研究的最新進(jìn)展

胡澤明，汪清志，張建康，鐘佳寧，陳 斌

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院；2.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院科研中心，江西 贛州 341000）

Hedgehog（Hh）信號通路是于1980 年首次在黑腹果蠅的節(jié)段發(fā)育中發(fā)現(xiàn)的一條高度保守的信號通路。這一通路在胚胎發(fā)育及組織形成過程中發(fā)揮著重要的角色，后來又研究發(fā)現(xiàn)在維持成人機(jī)體中的干細(xì)胞、組織穩(wěn)態(tài)、造血和免疫系統(tǒng)也起著關(guān)鍵作用。已有大量的研究發(fā)現(xiàn)Hh 分子信號通路還涉及了多種癌癥的發(fā)生與發(fā)展［1］。經(jīng)典的Hh 信號通路通過三種Hh 配體的釋放而促發(fā)，即：Sonic Hh配體（SHH）、Desert Hh 配體（DHH）和Indian HH 配體（IHH）。在沒有以上三種Hh 配體的分泌時，PTCH1 受體（一種12 次跨膜蛋白受體）會抑制Smoothened（SMO）受體（一種G蛋白偶聯(lián)受體）的活性從而使Hh 信號通路處于失活態(tài)［2］。而當(dāng)有Hh 配體的分泌時，其會與PTCH1 受體結(jié)合并解除了對SMO 受體的抑制作用，從而導(dǎo)致該信號通路的下游效應(yīng)因子GLI在細(xì)胞膜初級纖毛微管突起處的磷酸化和核易位，并誘導(dǎo)其靶基因包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和生長因子等的表達(dá)［3］。

GLI 轉(zhuǎn)錄因子是Kruppel 家族的成員，也是Hh信號通路的主要效應(yīng)因子。在脊椎動物中鑒定出的GLI 轉(zhuǎn)錄因子家族有3 種分別是Gli1、Gli2 和Gli3，然而在果蠅中只發(fā)現(xiàn)一種GLI 蛋白。所有的GLI蛋白均含有高度保守的C2H2-Kruppel型鋅指結(jié)構(gòu)域和組氨酸-半胱氨酸連接序列，能與靶基因啟動子上的一致序列GACCACCCA 結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡［4］。同時，已有大量的研究表明GLI蛋白的異常表達(dá)與多種癌癥的進(jìn)展密切相關(guān)［5］。然而，GLI 調(diào)控惡性腫瘤的進(jìn)展及其作為潛在的腫瘤治療靶點的應(yīng)用價值分析目前未見系統(tǒng)綜述。……