基于核轉錄因子-κB信號通路探討針灸四關穴治療偏頭痛的機制

梁曉瑜 張中平 譚景斐

摘要 目的：基于核轉錄因子-κB信號通路（NF-κB）探討針灸四關穴治療偏頭痛療效。方法：選取2018年2月至2019年2月廣州中醫藥大學祈福醫院收治的偏頭痛患者114例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組57例。對照組采用常規西藥治療，觀察組在常規西藥治療的基礎上加用針灸四關穴治療，均治療4周。比較2組癥狀積分、臨床療效、NF-κB信號通路及其相關指標變化。結果：治療后2組降鈣素原基因相關肽（CGRP）、VAS評分、癥狀持續時間、發作頻率、NF-κB、環氧合酶抑制劑（COX-2）、白細胞介素-1β（IL-1β）、一氧化氮合酶（iNOS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、大腦前動脈（ACA）、大腦中動脈（MCA）、大腦后動脈（PCA）、椎動脈（VA）、基底動脈（BA）平均血流速度均較治療前下降，差異均有統計學意義（P<0.05），而β-內啡肽（β-EP）和5-羥色胺（5-HT）均較治療前升高，差異均有統計學意義（]P<0.05），且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組總有效率為87.72%，高于對照組的71.93%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：四關穴能改善NF-κB信號通路，改善大腦動脈血流速度，從而改善偏頭痛癥狀。

關鍵詞? 核轉錄因子-κB信號通路;針灸;四關穴;偏頭痛;降鈣素原基因相關肽;5-羥色胺;大腦血流速度;療效

Mechanism of Acupuncture and Moxibustion at Siguan Point for Migraine Based on Nuclear Transcription Factor-Kappa B Signaling Pathway

LIANG Xiaoyu¹，ZHANG Zhongping²，TAN Jingfei¹

（1 Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine Guangzhou 510000，China; 2 Department of Neurology，Qifu Hospital，Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China）

Abstract Objective：To explore the efficacy of acupuncture at Siguan acupoint in the treatment of migraine based on nuclear factor-κ B signal pathway （NF-κ B）.Methods：A total of 114 patients with migraine treated in Qifu Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from February 2018 to February 2019 were randomly divided into a control group （n = 57） and an observation group （n = 57）.The control group was treated with routine Western medicine，and the observation group was treated with acupuncture at Siguan point for 4 weeks.The symptoms，clinical efficacy，NF-κ B signal pathway and related indexes were compared between the 2 groups.Results：After treatment，procalcitonin gene-related peptide （CGRP），VAS score，duration，seizure frequency，NF-κ B，cyclooxygenase inhibitor （COX-2），interleukin-1 β （IL-1 β），nitric oxide synthase （iNOS），tumor necrosis factor-α （TNF-α），anterior cerebral artery （ACA），middle cerebral artery （MCA），posterior cerebral artery （PCA），vertebral artery （VA），and the mean blood flow velocity of basilar artery （BA） were lower than those before treatment （P<0.05）.The levels of β-endorphin （β-EP） and 5-hydroxytryptamine （5-HT） were higher than those before treatment（P<0.05），and the observation group was better than the control group （P<0.05）.The total effective rate of the observation group was 87.72%，which was higher than that of the control group （71.93%）.The difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Acupuncture and moxibustion at Siguan point can improve the signal pathway of NF-kappa B and the blood flow velocity of cerebral artery，so as to improve the symptoms of Migraine.

1.8 療效判定標準 采用尼莫地平法評價完成治療后總療效，顯效為癥狀積分減少>75%，有效為癥狀積分減少30%～74%，無效為癥狀積分減少<30%[9]?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件對研究數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（]±s）進行表示，采用t檢驗;計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學]意義。

2 結果

2.1 2組患者血液學相關指標比較 2組患者完成治療后CGRP水平較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），而β-EP、5-HT較治療前均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組以上指標均顯著優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者癥狀積分比較 2組患者完成治療后癥狀積分VAS評分、持續時間、發作頻率、伴隨癥狀較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組以上指標均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者NF-κB等指標比較 2組患者治療后NF-κB、COX-2、IL-1β、iNOS、TNF-α較治療前均顯著下降，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組以上指標均顯著優于對照組，差異有統計學意義（]P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者大腦平均血流速度指標比較 2組患者完成治療后ACA、PCA、MCA、VA、BA平均血流速度較治療前均顯著下降，差異均有統計學意義（P<0.05），且觀察組以上指標均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為87.72%，對照組為71.93%，2組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

四關穴首先見于《靈樞》，記載曰“五藏有六府，六府有十二原，十二原出于四關，四關主治五藏”?！八年P者，五臟有六腑，六臟有十二原，出于四關，太沖、合谷是也”。而從經絡氣血角度看，合谷、太沖分別為手陽明、足厥陰經原穴，三焦“主通行三氣，經歷五臟六腑”。而原穴和三焦息息相關，是調整人體氣化功能要穴，原氣是人體生命活動之原動力，通過三焦運行于臟腑，是十二經脈之根本，原穴是臟腑原氣經過和留止部位，故和人體五臟六腑密切相關[10]。合谷為手陽明大腸經，屬金，以降為順，太沖為足厥陰肝經，肝屬木，以升為順，太沖位于下肢末端，居于低位，其所稟者，氣之氣也，從地氣而上升于天[11]。人身有左右，厥陰居左，陽明居右，稟氣之降。從作用上看，合谷具有調經活絡、行氣開竅、疏風解表、清熱退燒、通降腸胃、鎮靜安神之功;太沖有調和氣血、疏肝理氣、平肝熄風、清熱利濕功效。二穴配伍以一陰一陽、一氣一血、一升一降，二者之間相互制約，互根互用。另外遵循中醫“經脈所過，主治所及”，合谷“上左角，絡頭，下右領”。“面口合谷收”;而太沖屬于足厥陰肝經，該經脈能上連目系，上出額，與督脈會于巔，故二者合用恰中偏頭痛病機[12]。

從現代解剖學上看，合谷在第1～2掌骨之間，分布有橈神經淺支，手背靜脈網和掌背動脈，深層有尺神經深支和食指橈側動脈。太沖在1～2跖骨結合部凹陷處，淺層有足背靜脈網，足背內側有皮神經，深層有腓淺神經和第1趾背動靜脈[13-14]。兩穴在大腦皮質功能投影區域廣泛，給予適當刺激能調節大腦皮質功能，從而治愈疾病。

血漿CGRP在痛覺過程中具有重要生物活性物質作用，具有強烈擴血管作用，和搏動性頭痛癥狀密切相關。報道稱針刺能改善血管內皮功能和舒縮功能紊亂，可激發神經-內分泌系統功能調節，從而發揮止痛作用。5-HT從血小板中釋放出來，血漿5-HT一過性升高后附著在血管壁上，引起頭皮血管反跳性擴張和周期性頭痛。報道稱，針刺可促使嗎啡氧物質增多，這些物質作用于中腦導水管周圍灰質，興奮中樞核，通過下行纖維釋放5-HT抑制脊髓背角從而發揮鎮痛作用[15]。針刺后β-EP水平明顯升高，從而調節疼痛通路，促使疼痛閾值升高，產生嗎啡樣止痛作用。結果顯示，經針灸四關穴后CGRP顯著下降，而β-EP、5-HT顯著升高，這說明針灸四關穴具有鎮痛作用。

報道[16]稱，NF-κB信號通路參與偏頭痛發病過程，因NF-κB由P65和P50以不同形式同源二聚體，NF-κB抑制蛋白能抑制NF-κB，其中IκBα在細胞質中參與κB結合以非活化復合物存在，阻止NF-κB和DNA結合轉錄，從而抑制NF-κB信號通路被激活。促炎性反應細胞COX-2、IL-1β、TNF-α等是IκB上游信號，在NF-κB信號轉錄通路中，當多種細胞刺激信號COX-2、IL-1β、TNF-α作用于相應受體后，IκBα被激活，從而IκBα從NF-κB中脫落，NF-κB被活化，活化后NF-κB由胞質轉移至細胞核中，作用于NF-κB結合增強子元件，介導細胞轉錄，進一步激活CGRP、iNOS等，而這些神經肽能促使血管擴張，血漿外滲，組織水腫，造成神經無菌性炎性反應，出現偏頭痛癥狀[17-18]。有研究稱，COX-2參與偏頭痛發病過程，其中的假說和該指標緊密相關，IL-1β能提高大腦膜感受器對痛覺敏感性，TNF-α可增強腦膜傷害性感受器敏感性[19]。結果顯示，經針灸四關穴后，NF-κB、COX-2、IL-1β、iNOS、TNF-α均顯著下降，這說明針灸能通過抑制抑制NF-κB和炎性反應，從而抑制NF-κB信號通路轉導。

研究結果顯示，針灸四關穴治療后在ACA、PCA、MCA、VA、BA平均血流速度上均顯著下降，這和報道[20]結論是一致的，均證實偏頭痛和腦血管舒縮功能異常有關，其作用機制是偏頭痛患者體內血管舒縮功能紊亂，而針灸四關穴后能抑制炎性反應，促進NF-κB信號通路，糾正血流平均速度，抑制腦部高反應狀態[21]。故治療后在VAS評分、持續時間、發作頻率、伴隨癥狀上均顯著下降，結合療效上均顯著提高，這充分說明針灸四關穴治療偏頭痛療效顯著，和抑制NF-κB信號通路有關。

參考文獻

[1]文亞，王丹，范剛啟.針刺治療急性期偏頭痛的穴位選擇[J].中國針灸，2018，38（11）：1183-1188.

[2]劉芝芳.針灸聯合六經頭痛片治療偏頭痛的臨床效果觀察[J].中國民康醫學，2018，30（20）：92-93.

[3]張琴，丁玉杰.針灸療法治療偏頭痛的療效及自主神經功能改善觀察[J].中西醫結合心血管?。ㄟB續型電子期刊），2019，7（21）：158.

[4]馮智英，鄒靜，華駕略，等.國際頭痛疾患分類第3版（試用版）-原發性頭痛部分解讀[J].神經病學與神經康復學雜志，2013，10（2）：122-124.

[5]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：212-214.

[6]林偉.清腦止痛膠囊對老年偏頭痛患者腦動脈血流速度與血漿5-羥色胺的影響[J].中國民康醫學，2019，31（9）：1-3+6.

[7]郭少清.不同時期和不同亞型偏頭痛患者血漿NF-kB和IL-6變化研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2017，38（8）：869-871.

[8]李智.基于循證醫學的針刺治療偏頭痛臨床療效評價[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學， 2004.

[9]于生元，陳小燕.降鈣素基因相關肽（CGRP）抗體治療偏頭痛[J].實用藥物與臨床，2019，22（8）：785-789.

[10]張軼.四關穴的臨床應用近況[J].廣西中醫藥，2015，38（2）：7-8.

[11]任亞東.四關穴配曲鬢透率谷治療56例偏頭痛即時療效觀察[J].四川中醫，2012，30（6）：113-115.

[12]李培宏.針灸配合中藥治療偏頭痛的療效觀察[J].內蒙古中醫藥，2020，39（2）：128+153.

[13]楊旭光.電針“四關”穴治療無先兆偏頭痛的近期療效和遠期療效的臨床觀察[D].成都：成都中醫藥大學，2006.

[14]劉波.針刺“頭四關穴”治療偏頭痛的臨床與實驗研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫藥大學，2004.

[15]盛剛，張雪慧，郭珍.頭痛寧膠囊對偏頭痛大鼠血清中NO、腦組織中5-HT、β-EP的影響[J].陜西中醫，2018，39（10）：1326-1329.

[16]薛歡，曲圓，朱天全，等.清腦止痛膠囊對硝酸甘油致偏頭痛大鼠體內炎性細胞因子表達水平的影響及其意義[J].吉林大學學報：醫學版，2016，42（3）：496-501+638.

[17]張芹，齊丹丹，張忠玲.核轉錄因子-κB信號通路在偏頭痛發病機制中的相關研究進展[J].國際神經病學神經外科學雜志，2016，43（1）：87-90.

[18]李鳳金，霍金海，張樹明，等.川菊止痛膠囊對偏頭痛大鼠腦組織NF-κB信號通路的影響[J].中藥藥理與臨床，2019，35（3）：133-137.

[19]李霖，王小瑩，李楠，等.絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核轉錄因子-κB（NF-κB）通路在偏頭痛發病機制中的研究狀況[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（10）：1071-1074.

[20]劉雅芳，黃詠梅，匡良洪，等.阿司匹林聯合氟桂利嗪對偏頭痛患者血清hs-CRP水平和腦血流速度的影響及效果研究[J].臨床和實驗醫學雜志，2018，17（2）：152-155.

[21]鐘巖，盧明，王華政，等.清肝養血湯聯合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛肝陽上亢證臨床療效及對腦血流速度的影響[J].河北中醫，2019，41（7）：1038-1041.