沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低性心衰患者血漿去甲腎上腺素和血清心肌肌鈣蛋白I水平的影響研究

羨微微，劉桂清

1.錦州醫(yī)科大學(xué)齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地(齊齊哈爾 161041)；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(齊齊哈爾161041)

心衰主要是指各種心臟疾病的終末階段表現(xiàn)，隨著人口老齡化問題的日益凸顯，心衰的發(fā)病率與日俱增，且具有極高的致殘率以及致死率，是嚴(yán)重威脅人類生命健康安全的重大疾病之一[1]。其中射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(Ejection fraction reduction heart failure，HFREF)主要是指射血分?jǐn)?shù)(Ejection fraction，EF)≤45%的一類心衰，在所有心衰中占有一定的比例。目前臨床普遍認(rèn)為心室重構(gòu)是心衰發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)均與心室重構(gòu)密切相關(guān)，因此，RAAS以及交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑成為心衰治療的重要靶點(diǎn)，并衍生出了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑以及醛固酮受體拮抗劑等藥物[2]。上述藥物雖然在治療心衰方面具有一定的效果，但預(yù)后并不十分理想。由此可見，尋找一種更為安全有效的藥物顯得尤為重要。沙庫巴曲纈沙坦是近年來所開發(fā)的一種抗心衰藥物，具有血管緊張素Ⅱ受體以及腦啡肽酶雙重抑制作用，有利于增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)的利鈉肽系統(tǒng)，抑制RAAS的過度激活，進(jìn)一步發(fā)揮心臟保護(hù)作用[3-4]。目前，臨床上關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療心衰效果的研究并不少見，但未見該藥對HFREF患者血漿去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)和血清心肌肌鈣蛋白I(Cardiac troponin I，cTnI)水平影響的相關(guān)研究。鑒于此，本文通過研究該藥對上述患者血漿NE和血清cTnI水平的影響，旨在提高HFREF的治療水平，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 將醫(yī)院內(nèi)科從2018年9月至2019年2月收治的56例HFREF患者納入研究。將其以隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，對照組30例，試驗(yàn)組26例。其中對照組男18例，女12例，年齡42～76歲，平均(53.69±4.74)歲；疾病類型：缺血型心肌病17例，擴(kuò)張型心肌病13例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓15例，高脂血癥18例，糖尿病9例。試驗(yàn)組男14例，女12例，年齡40～77歲，平均(54.02±4.58)歲；疾病類型：缺血型心肌病15例，擴(kuò)張型心肌病11例；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓14例，高脂血癥19例，糖尿病10例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有受試者均與《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中所制定的心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤45%；③紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級均為Ⅱ-Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心臟瓣膜病或先心病或肺源性心臟病以及心包炎等疾病者；②伴有急性失代償心衰者；③對本研究相關(guān)藥物過敏者；④入院前即已發(fā)生血管性水腫者；⑤研究過程中退出或失訪者；⑥妊娠女性。所有受試者均在知情同意書上簽字，并獲批于醫(yī)院倫理委員會。

2 研究方法

2.1 治療方式：兩組均予以常規(guī)抗心衰治療，主要內(nèi)容包括β受體阻滯劑，利尿劑，強(qiáng)心等。在此基礎(chǔ)上對照組用鹽酸貝那普利(國藥準(zhǔn)字H20030514)治療，使用劑量為10 mg/次，1次/d。試驗(yàn)組增用沙庫巴曲纈沙坦(國藥準(zhǔn)字J20171054)治療，使用劑量為50 mg/次，2次/d。兩組均進(jìn)行為期6個(gè)月的治療。

2.2 血漿NE以及血清cTnI水平檢測：分別于治療前1 d以及治療后1個(gè)月分別采集所有受試者的靜脈血5 ml，以上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀(購自北京熱景生物技術(shù)服務(wù)有限公司)完成血清cTnI水平檢測。以酶聯(lián)免疫吸附法完成血漿NE水平檢測，具體操作遵循試劑盒說明書完成，相關(guān)試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

2.3 超聲心動圖檢查：分別于治療前1 d以及治療后1個(gè)月采用飛利浦EPIQ7心臟超聲儀測定患者心功能狀況，相關(guān)指標(biāo)包括LVEF、左心房內(nèi)徑(Left atrium，LA)及左心室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。每次測量 3 個(gè)心動周期，以平均值作為最后結(jié)果。

3 觀察指標(biāo) 比較治療前以及治療后1個(gè)月兩組血漿NE以及血清cTnI水平，治療前以及治療后6個(gè)月的心功能指標(biāo)變化情況，6個(gè)月內(nèi)再次住院次數(shù)以及累計(jì)住院時(shí)間，不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)涵蓋低血壓，干咳，高血鉀，血管性水腫，急性腎功能異常。

結(jié) 果

1 兩組治療前后血漿NE與血清cTnI水平比較 治療后兩組血漿NE與血清cTnI水平均低于治療前，且試驗(yàn)組血漿NE與血清cTnI水平均低于對照組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血漿NE與血清cTnI水平比較

2 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較 治療后兩組LVEF水平均高于治療前，且LA、LVEDD低于治療前；試驗(yàn)組LVEF高于對照組，而LA、LVEDD低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較

3 兩組住院次數(shù)以及累計(jì)住院時(shí)間比較 試驗(yàn)組住院次數(shù)以及累計(jì)住院時(shí)間均少于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組住院次數(shù)以及累計(jì)住院時(shí)間比較(次)

4 兩組不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組及對照組在各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率方面對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例(%))

討 論

HFREF屬于臨床上較為常見的一種進(jìn)行性惡化心血管疾病，嚴(yán)重威脅患者的身體健康，給家庭以及社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)[6]。盡管臨床診療技術(shù)日益進(jìn)步，但HFREF的發(fā)病率以及病死率仍居高不下，已受到廣泛的關(guān)注。沙庫巴曲纈沙坦是目前臨床上用以治療HFREF的新型藥物，主要是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑中的纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體AHU377根據(jù)1∶1的摩爾比合成，因此具備血管緊張素Ⅱ受體拮抗以及腦啡肽酶抑制劑的雙重作用[7-9]。此外，HFREF患者血漿NE長期處于較高水平會加重心室后負(fù)荷，從而引起血流動力學(xué)發(fā)生紊亂。由此可見血漿NE濃度和HFREF病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，即血漿NE濃度越高，HFREF患者病情越嚴(yán)重[10-11]。與此同時(shí)，HFREF發(fā)病過程中，患者的血清cTnI含量急劇上升，其濃度和心肌細(xì)胞損傷程度密切相關(guān)，數(shù)值越高預(yù)示著心肌細(xì)胞損傷越嚴(yán)重[12-13]。血清cTnI具有較高敏感度和特異度，在臨床檢測中有逐漸替代心肌酶譜的趨勢。因此，本研究通過評價(jià)沙庫巴曲纈沙坦對HFREF患者血漿NE和血清cTnI水平的影響，明確沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于HFREF患者中的療效。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦對HFREF患者血漿NE和血清cTnI水平均有顯著的改善作用。這在既往相關(guān)研究中得以證實(shí)[14]，提示了沙庫巴曲纈沙坦可有效降低HFREF患者血漿NE和血清cTnI水平。分析原因，筆者認(rèn)為沙庫巴曲纈沙坦能夠抑制血管緊張素Ⅱ以及降低醛固酮的釋放，同時(shí)提高緩激肽水平。而緩激肽具有抑制細(xì)胞生長，擴(kuò)張血管，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)纖溶等效果。且可在一定程度上改善心臟前、后負(fù)荷，增加心輸出量，減少心肌耗氧量，減輕心肌缺血，增加心肌灌注，從而促進(jìn)心血管重塑的逆轉(zhuǎn)，預(yù)防心肌損傷的加劇，最終達(dá)到有效調(diào)節(jié)血漿NE以及血清cTnI水平的目的。此外，試驗(yàn)組治療后各項(xiàng)心功能指標(biāo)水平均得以顯著改善。究其原因，沙庫巴曲纈沙坦能夠調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)，抑制腦啡肽酶和AT1受體，并合成LBQ657，加快腦啡肽酶的降解，增加BNP濃度，減輕心臟負(fù)荷，從而提高LVEF，改善LA、LVEDD等心功能指標(biāo)。然而，陳莉等的研究報(bào)道指出：沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于HFREF的治療中，患者治療后LVEF水平為(46.7±9.2)%，LVEDD水平為(52.6±6.7)mm，這和本研究結(jié)果存在明顯的差異。而導(dǎo)致上述差異發(fā)生的主要原因可能和納入對象的病情嚴(yán)重程度不同以及年齡階段不一致有關(guān)。值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。另外，試驗(yàn)組住院次數(shù)以及累計(jì)住院時(shí)間均少于對照組。這提示了沙庫巴曲纈沙坦可顯著減少HFREF患者的住院次數(shù)，縮短住院時(shí)間。其中主要原因可能在于：沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦能夠?qū)ρ芫o張素Ⅱ受體和血管緊張素Ⅰ型受體的互相結(jié)合進(jìn)行抑制，從而改善心室重構(gòu)。而腦啡肽酶抑制劑可通過水解利鈉肽，從而促使機(jī)體內(nèi)源性利鈉肽含量上升，實(shí)現(xiàn)了水鈉狀態(tài)的平衡，穩(wěn)定血壓，改善心肌重構(gòu)以及靶器官的保護(hù)作用[15-16]。此外，相較于貝那普利而言，沙庫巴曲纈沙坦不會提高血管性水腫、腎功能損害、咳嗽、高血鉀等不良癥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，基本不影響血肌酐和心率等指標(biāo)，但容易出現(xiàn)癥狀性低血壓，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于HFREF的治療中，可明顯調(diào)節(jié)血漿NE、血清cTnI水平，改善心功能參數(shù)，具有較好的安全性。