基于生物學(xué)指標(biāo)評(píng)估我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性接觸抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)

胡小剛 張小華 陳開(kāi)杰 劉玲 李娜

摘 要 目的：為靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性接觸抗腫瘤藥物（ADs）的暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供方法學(xué)參考。方法：2019年8-12月，納入我院15名PIVAS醫(yī)務(wù)人員作為暴露組，另招募15名非PIVAS醫(yī)務(wù)人員作為對(duì)照組。進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞凋亡率、尿8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）水平、尿液致突變（Ames）情況（考察相當(dāng)于原尿樣10、20、40 mL的濃縮尿樣致鼠傷寒沙門(mén)氏菌TA98、TA100的突變率）檢測(cè)，同時(shí)收集兩組人員當(dāng)年的健康體檢資料。采用Spearman等級(jí)分析納入人員工作年限與外周血淋巴細(xì)胞早期凋亡率、晚期凋亡率、總凋亡率以及尿8-OHdG水平的相關(guān)性。比較兩組人員的各類(lèi)體檢指標(biāo)差異;針對(duì)存在差異且異常的體檢指標(biāo)，再按正常生理值范圍進(jìn)行人員分布統(tǒng)計(jì)。結(jié)果：暴露組和對(duì)照組人員工作年限中位數(shù)分別為3年和6年，兩組人員基線資料具有可比性（P>0.05）。暴露組人員的外周血淋巴細(xì)胞晚期凋亡率和尿8-OHdG水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01），但兩組人員外周血淋巴細(xì)胞早期凋亡率和總凋亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。暴露組人員工作年限與外周血淋巴細(xì)胞早期凋亡率、晚期凋亡率、總凋亡率以及尿8-OHdG水平的Spearman等級(jí)相關(guān)性系數(shù)分別為0.22、0.03、0.19、0.44，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與對(duì)照組比較，暴露組人員的低、中、高水平尿濃縮液致TA98、TA100菌的突變率分別提升13.33%、20.00%、26.66%和6.67%、13.34%、13.34%。健康體檢資料中，兩組人員的血糖、大型血小板比率、中性粒細(xì)胞比率、中值細(xì)胞比率、血小板數(shù)、平均血小板體積和球蛋白比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組人員上述差異指標(biāo)數(shù)值大部分都在正常范圍內(nèi)，異常值人員分布情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員存在一定的職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)程度尚處于機(jī)體代償范圍內(nèi)。采用實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合健康體檢資料的生物學(xué)指標(biāo)評(píng)估PIVAS醫(yī)務(wù)人員ADs職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)是一種可行的手段。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥物;靜脈用藥調(diào)配中心;生物學(xué)指標(biāo);職業(yè)危害;暴露風(fēng)險(xiǎn)

中圖分類(lèi)號(hào) R952;R136 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）18-2283-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.18.19

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide methodological reference for evaluating the risk of occupational exposure to antineoplastic drugs （ADs） among the medical staff of pharmacy intravenous admixture services （PIVAS） in our hospital. METHODS： From Aug. to Dec. 2019， 15 PIVAS staff were enrolled in the exposure group and other 15 non-PIVAS staff were selected as the control group. The determination of peripheral blood lymphocyte apoptosis， urine 8-hydroxydeoxyguanosine （8-OHdG） and mutagenicity （Ames） in urine （mutation rates of Salmenella typhimurium TA98 and TA100 caused by concentrated urine samples of 10， 20 and 40 mL were investigated）were carried out. At the same time， the physical examination data of 2 groups were collected. Spearman rank analysis was used to analyze the correlation of working years with early apoptosis rate， late apoptosis rate and total apoptosis rate of peripheral blood lymphocytes as well as urine 8-OHdG level. The differences of various physical examination indexes between the two groups were compared. For the physical examination indexes with differences， the personnel distribution was counted according to the normal value range. RESULTS： The median of service length were 3 years in the exposure group and 6 years in control group， and baseline data of 2 groups were comparable （P>0.05）. The late apoptosis rate of peripheral blood lymphocytes and urinary 8-OHdG level in the exposure group were significantly higher than control group （P<0.05 or P<0.01）， but there was no statistical significance in early apoptosis rate and total apoptosis rate of peripheral blood lymphocytes between 2 groups （P>0.05）. The Spearman rank correlation coefficients of service length with the early apoptosis rate， late apoptosis rate， total apoptosis rate of peripheral blood lymphocytes as well as urine 8-OHdG level were 0.22， 0.03， 0.19 and 0.44， respectively， which were not statistically significant （P>0.05）. Compared with control group， the mutation rates of S. typhimurium TA98 and TA100 induced by low， medium and high doses of urine concentrate were increased by 13.33%， 20.00%， 26.66% and 6.67%， 13.34%， 13.34% respectively. In health examination data， blood glucose， large platelet ratio， neutrophil ratio， median cell ratio， platelet count， mean platelet volume and globulin were significantly different between 2 groups （P<0.05）. However， most of above difference indexes of 2 groups were within the normal range， and there was no significant difference in the distribution of abnormal value （P>0.05）. CONCLUSION： PIVAS staff in our hospital have certain occupational exposure risk， but the degree of risk is still within the range of body compensation. It is a feasible method to evaluate the occupational exposure risk of PIVAS staff to ADs by using biological indicators of experimental examination combined with physical examination data.

KEYWORDS? ?Antineoplastic drugs; Pharmacy intravenous admixture services; Biological indicators; Occupational hazards; Exposure risk

醫(yī)務(wù)工作者接觸抗腫瘤藥物（ADs）相關(guān)性職業(yè)暴露評(píng)估一直是醫(yī)院管理者與醫(yī)療衛(wèi)生從業(yè)人員重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容[1]。然而由于我國(guó)開(kāi)展醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）建設(shè)整體較晚，對(duì)PIVAS醫(yī)務(wù)人員ADs職業(yè)暴露方面的研究相對(duì)薄弱，盡管在日常工作中設(shè)置了一系列的安全防護(hù)措施，但醫(yī)務(wù)人員的ADs相關(guān)職業(yè)暴露防護(hù)依舊是一個(gè)關(guān)乎其健康的難題。由于PIVAS工作模式的特殊性，其醫(yī)務(wù)人員不可避免地暴露于ADs環(huán)境中[2]，通過(guò)呼吸道吸入、皮膚接觸吸收等多種途徑受到ADs的危害[3-4]。目前，對(duì)藥物性職業(yè)暴露的研究方法主要包括污染物的環(huán)境監(jiān)測(cè)和從業(yè)人員生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)[5]。為了方便、有效地評(píng)估，臨床通常選用暴露者的血液、尿液進(jìn)行生物學(xué)指標(biāo)檢測(cè)[6-7]。

本課題組在前期研究中，通過(guò)對(duì)手套、口罩、腹前紗布和配置間環(huán)境空氣的采樣、檢測(cè)，已經(jīng)完成了對(duì)我院PIVAS內(nèi)5-氟尿嘧啶（5-FU）殘留濃度的監(jiān)測(cè)。結(jié)果表明，外層手套和口罩上存在5-FU殘留，且殘留量有隨配置量增加而增加的趨勢(shì)[8]。基于前期經(jīng)驗(yàn)，本研究通過(guò)對(duì)比我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員和非PIVAS醫(yī)務(wù)人員的各項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)（即實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和健康體檢指標(biāo)），包括外周血淋巴細(xì)胞凋亡率、尿8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）水平、致突變性以及醫(yī)務(wù)人員當(dāng)年的職工健康體檢指標(biāo)，綜合評(píng)價(jià)我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性接觸ADs的暴露風(fēng)險(xiǎn)，旨在為PIVAS醫(yī)務(wù)人員的ADs相關(guān)職業(yè)暴露評(píng)估提供方法參考。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 研究對(duì)象及體檢資料收集

2019年8-9月，本課題組通過(guò)前期準(zhǔn)備和宣傳，募集我院具有1年以上PIVAS工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員，排除孕期醫(yī)務(wù)人員和年齡>45歲的醫(yī)務(wù)人員，最終納入15名作為暴露組。同時(shí)，依據(jù)暴露組性別、年齡等構(gòu)成情況，另招募15名非PIVAS醫(yī)務(wù)人員作為對(duì)照組。收集所有納入人員2019年度的健康體檢資料信息，包括肝功能、血常規(guī)、腎功能、血壓、血脂和血糖等指標(biāo)情況。本研究項(xiàng)目經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)備案（備案號(hào)：2018年倫審101號(hào)），所有人員在參與試驗(yàn)之前均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 生物樣本的收集及檢測(cè)

2019年10-12月，對(duì)所有納入人員進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定。

1.2.1 血樣 用5 mL真空采血管采集所有納入人員的晨起空腹外周靜脈血，隨即按照人外周血淋巴細(xì)胞分離液（北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：20191021）說(shuō)明書(shū)分離外周血淋巴細(xì)胞，再按照Annexin V-FITC/PI細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒（北京索萊寶科技有限公司，批號(hào)：20191029）說(shuō)明書(shū)以BD FACSCanto流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD公司）檢測(cè)細(xì)胞凋亡率。

1.2.2 尿樣 用取樣杯收集所有納入人員當(dāng)日的尿樣，每人合計(jì)收集約120 mL，貯存于-20 ℃冰箱中，用于后續(xù)測(cè)定。取尿液1 mL，按照人8-OHdG酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒（廈門(mén)慧嘉生物科技有限公司，批號(hào)：201910）說(shuō)明書(shū)以Synerge 2型酶標(biāo)儀（美國(guó)Bio Tek公司）于450 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)尿8-OHdG水平。取尿液100 mL用于尿濃縮，得相當(dāng)于原尿液10、20、40 mL的濃縮尿（低、中、高水平尿濃縮液），按Ames試劑盒（北京匯智泰康醫(yī)藥技術(shù)有限公司，批號(hào)：20191102）說(shuō)明書(shū)檢測(cè)其致鼠傷寒沙門(mén)氏菌TA98、TA100的突變率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，否則以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示;符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用Fisher精確概率檢驗(yàn);工作年限與外周血淋巴細(xì)胞凋亡率、尿8-OHdG水平的相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman等級(jí)相關(guān)性分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

暴露組人員工作年限中位數(shù)為3年，工作年限范圍為1～8年。對(duì)照組人員均為其他調(diào)劑部門(mén)的藥學(xué)人員，工作年限中位數(shù)為6年，工作年限范圍為2～8年。統(tǒng)計(jì)分析顯示，兩組人員的性別、年齡、工作年限、身高、體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組人員的基線資料見(jiàn)表1。

2.2 淋巴細(xì)胞凋亡情況

暴露組人員的外周血淋巴細(xì)胞晚期凋亡率顯著高于對(duì)照組（P<0.01）;而兩組人員早期凋亡率和總凋亡率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組人員的外周血淋巴細(xì)胞凋亡流式細(xì)胞圖見(jiàn)圖1，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 尿8-OHdG水平

暴露組人員尿8-OHdG水平為（0.43±0.08）μg/L，顯著高于對(duì)照組人員的（0.37±0.07）μg/L（t=2.26，P=0.03），詳見(jiàn)圖2。

2.4 工作年限與外周血淋巴細(xì)胞凋亡率、尿8-OHdG水平的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，暴露組人員工作年限與其外周血淋巴細(xì)胞早期凋亡率、晚期凋亡率、總凋亡率和尿8-OHdG水平的Spearman等級(jí)相關(guān)性系數(shù)分別為0.22、0.03、0.19、0.44，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此，尚不能認(rèn)為隨著工作年限的延長(zhǎng)，PIVAS醫(yī)務(wù)人員的ADs暴露風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

2.5 致突變性

與對(duì)照組比較，暴露組人員的低、中、高水平尿濃縮液致TA98、TA100菌的突變率分別提升13.33%、20.00%、26.66%和6.67%、13.34%、13.34%。這提示暴露組人員的尿濃縮液致突變性較對(duì)照組增強(qiáng)，并呈濃度依賴趨勢(shì)，潛在的暴露風(fēng)險(xiǎn)增高，詳見(jiàn)表3。

2.6 健康體檢指標(biāo)

暴露組人員血糖、中值細(xì)胞比率、血小板數(shù)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），大型血小板比率、中性粒細(xì)胞比率、平均血小板體積和球蛋白水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;而其余健康體檢指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組人員的健康體檢情況見(jiàn)表4。

針對(duì)表4中存在差異且異常的體檢指標(biāo)，采用Fisher精確概率法對(duì)其人員分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)表5（因?yàn)閮山M人員的中值細(xì)胞比率均在正常生理值范圍內(nèi)，所以沒(méi)有進(jìn)行人員分布分析）。由表5可見(jiàn)，暴露組和對(duì)照組中大部分人員的指標(biāo)數(shù)值均處于正常生理值范圍內(nèi)，處于異常（升高或降低）的一般僅為1～2例。統(tǒng)計(jì)分析顯示，兩組人員異常指標(biāo)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

查閱異常指標(biāo)人員的體檢指標(biāo)具體數(shù)值發(fā)現(xiàn)，暴露組人員異常指標(biāo)數(shù)值分別為：血糖3.73 mmol/L、大型血小板比率49.4%、中性粒細(xì)胞比率81.1%、血小板124×109 L-1、平均血小板體積13.3 fL、球蛋白 49.5 fL;對(duì)照組人員異常指標(biāo)數(shù)值分別為：血糖6.4 mmol/L、大型血小板比率52.9%和11.5%、血小板113×109 L-1和121×109 L-1、平均血小板體積13.7 fL和8.2 fL。已知各指標(biāo)正常生理值范圍為：血糖3.9～6.1 mmol/L，大型血小板比率19.1%～47.0%，中性細(xì)胞比率40%～75%，中值細(xì)胞比率3.5%～14.0%，血小板 125×109～350×109 L-1，平均血小板體積9.4～12.6 fL，球蛋白20～40 g/L。因此，從數(shù)值上來(lái)看，以上各指標(biāo)的異常數(shù)值離正常生理值范圍差異較小，尚不能認(rèn)為其是具有生理學(xué)意義的改變。

3 討論

既往研究報(bào)道顯示，在ADs暴露的工作環(huán)境中，醫(yī)務(wù)人員排泄物中往往能夠檢測(cè)出ADs的殘留[7，9]，某些臨床指標(biāo)也明顯高于未暴露者[10-11]。但由于目前對(duì)大多數(shù)毒性反應(yīng)指標(biāo)沒(méi)有明確的臨界值界定[12]，因此ADs暴露對(duì)醫(yī)務(wù)人員的機(jī)體損傷程度不易判斷和評(píng)估。為此，研究者們通常會(huì)采用問(wèn)卷調(diào)研的方式，從暴露者自身身體狀態(tài)的反饋方面進(jìn)行輔助分析，但這種方式存在一定的主觀性和趨向性。為更加準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)ADs暴露對(duì)PIVAS醫(yī)務(wù)人員的影響，本課題組在結(jié)合傳統(tǒng)反映ADs暴露實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的基礎(chǔ)上，通過(guò)進(jìn)一步結(jié)合人員當(dāng)年的體檢資料信息，包括肝功能、血常規(guī)、腎功能、血壓、血脂和血糖指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評(píng)估我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員職業(yè)性接觸ADs暴露風(fēng)險(xiǎn)，旨在為該類(lèi)職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供方法學(xué)參考。

外周血淋巴細(xì)胞往往反映了機(jī)體的健康狀態(tài)，其凋亡情況的分析，在疾病診療及機(jī)體損傷監(jiān)測(cè)中具有重要價(jià)值[13-14]，在機(jī)體ADs暴露損傷評(píng)估中也具有重要的作用[2，15]。8-OHdG作為DNA氧化損傷的重要標(biāo)志物，現(xiàn)已廣泛用于表征ADs暴露引起的人體氧化損傷[16-17]。考慮到很多ADs或其代謝物可通過(guò)尿液排泄[7，18]，而Ames試驗(yàn)作為檢測(cè)毒性物質(zhì)的重要手段，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值[19-20]，同時(shí)也是濃縮尿液致突變?cè)囼?yàn)的經(jīng)典方法[21]。因此在本研究中，本課題組對(duì)上述3種指標(biāo)均進(jìn)行了檢測(cè)，觀察到暴露組外周血淋巴細(xì)胞晚期凋亡率、8-OHdG水平較對(duì)照組明顯升高，暴露組尿濃縮致突變率較對(duì)照組升高，并呈濃度依賴趨勢(shì)，這與既往研究[12]的結(jié)果基本一致，提示我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員可能存在潛在的ADs暴露風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)健康體檢指標(biāo)的分析表明，暴露組人員血糖、中值細(xì)胞比率、血小板數(shù)明顯低于對(duì)照組，暴露組人員大型血小板比率、中性粒細(xì)胞比率、平均血小板體積和球蛋白明顯高于對(duì)照組。但從具體數(shù)據(jù)值分析中可以看出，大多數(shù)體檢指標(biāo)均處于正常生理值范圍內(nèi)，異常數(shù)值僅略高或略低于正常值，且暴露組和對(duì)照組異常指標(biāo)人員分布差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示從體檢結(jié)果層面上看，兩組人員的指標(biāo)差異尚屬于數(shù)值或統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，而并不代表臨床意義上的差異。同時(shí)，在本研究中并未觀察到工作年限與暴露人群外周血淋巴細(xì)胞凋亡率、尿8-OHdG水平的相關(guān)性，故推測(cè)我院ADs暴露的PIVAS醫(yī)務(wù)人員尚處于機(jī)體代償范圍狀態(tài)內(nèi)。

隨著醫(yī)學(xué)行業(yè)的發(fā)展，我國(guó)大多數(shù)的醫(yī)院都已建立了PIVAS，并按照標(biāo)準(zhǔn)流程開(kāi)展工作，這很大程度上降低了因受污染或不正確混合靜脈輸液而導(dǎo)致的患者發(fā)病率和死亡率升高[22]。雖然PIVAS對(duì)ADs進(jìn)行集中配置，能夠有效降低臨床醫(yī)務(wù)人員的暴露風(fēng)險(xiǎn)[23]，但如果管理不善，PIVAS醫(yī)務(wù)人員將面臨集中暴露的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)多中心研究顯示，隨著PIVAS運(yùn)行年限的增長(zhǎng)，ADs有向普通控制區(qū)擴(kuò)散的趨勢(shì);現(xiàn)有防護(hù)裝備下，醫(yī)務(wù)人員的手套與口罩內(nèi)側(cè)均存在不同程度的ADs殘留[24]，說(shuō)明監(jiān)測(cè)是發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)暴露的重要手段。研究發(fā)現(xiàn)，提升管理意識(shí)和質(zhì)量對(duì)于降低PIVAS的ADs暴露風(fēng)險(xiǎn)具有重要作用[25-26];另外，通過(guò)引入密閉式藥物配制和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)也是一種有效的可行手段[27]。此類(lèi)措施均為預(yù)防PIVAS醫(yī)務(wù)人員ADs暴露提供了好的思路。

綜上，我院PIVAS醫(yī)務(wù)人員存在一定的ADs職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)程度尚處于機(jī)體代償范圍內(nèi)。采用實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合健康體檢資料的生物學(xué)指標(biāo)評(píng)估PIVAS醫(yī)務(wù)人員ADs職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)是一種可行的手段。

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（收稿日期：2020-05-10 修回日期：2020-07-24）

（編輯：鄒麗娟）