紅花黃色素注射液對AECOPD合并肺動脈高壓患者血流動力學和氧化應激的影響

李佳霖 張維

摘要：目的 ?探討紅花黃色素注射液對AECOPD合并肺動脈高壓患者的治療作用，以及對血流動力學和氧化應激反應的影響。方法 ?選擇2018年4月～2020年1月我院診治的100例AECOPD合并肺動脈高壓患者，隨機分為紅花黃色素+常規治療組（干預組）和常規治療組（對照組），各50例。分別測定治療前及治療7天后患者動脈血氣指標（pH、PO2和PCO2）、FEV1、FEV1/FVC、血漿ET-1、TXB2、MDA和SOD水平，并使用彩色多普勒超聲心動圖（CDE）測定射血分數（EF）、平均肺動脈壓（mPAP）、吸氣相上腔靜脈最大前向血流速度（VINS）、呼氣相肺活量最大前向血流速度（VEXP）以及VINS/VEXP比值。結果 ?治療后，兩組動脈血氣指標（pH、PO2和PCO2）、肺功能指標（FEV1和FEV1/FVC）、血清ET-1、TXB2、MDA和SOD水平、EF、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP均較治療前改善（P>0.05），且與對照組相比較，干預組動脈血氣指標（pH、PO2和PCO2）、肺功能指標、血漿ET-1、TXB2、MDA和SOD水平、EF%、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP改善（P<0.05）。同時該實驗過程中干預組患者未出現與紅花黃色素注射液相關的嚴重藥物不良反應。結論 ?紅花黃色素注射 液對AECOPD相關的肺動脈高壓異常血流動力學具有顯著的改善作用，同時紅花黃色素注射液可有效抑制AECOPD誘導的過度氧化應激反應，對于治療AECOPD相關的肺動脈高壓和慢性肺源性心臟病安全有效。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病;肺動脈高壓;紅花黃色素注射液;彩色多普勒超聲心動圖;氧化應激

中圖分類號：R259 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.016

文章編號：1006-1959（2020）17-0054-05

Abstract：Objective ?To explore the therapeutic effect of safflower yellow injection on patients with AECOPD complicated with pulmonary hypertension， as well as its effect on hemodynamics and oxidative stress.Methods ?A total of 100 patients with AECOPD and pulmonary hypertension diagnosed and treated in our hospital from April 2018 to January 2020 were randomly divided into safflower yellow + conventional treatment group （intervention group） and conventional treatment group （control group）， each with 50 cases. The arterial blood gas indexes （pH， PO2 and PCO2）， FEV1%， FEV1/FVC， plasma ET-1， TXB2， MDA and SOD levels were measured before treatment and 7 d after treatment， and color Doppler echocardiography was used （CDE） measured ejection fraction （EF）， mean pulmonary artery pressure （mPAP）， maximum forward blood velocity of the superior vena cava during inspiration （VINS）， maximum forward blood velocity of expiratory vital capacity （VEXP）， and VINS/ VEXP ratio.Results ?After treatment， the two groups of arterial blood gas indicators （pH， PO2 and PCO2）， lung function indicators （FEV1 and FEV1/FVC）， serum ET-1， TXB2， MDA and SOD levels， EF， mPAP， VINS， VEXP and VINS/VEXP were improved compared with before treatment （P>0.05）， and compared with the control group， the intervention group arterial blood gas indicators （pH， PO2 and PCO2）， lung function indicators， plasma ET-1， TXB2， MDA and SOD levels， EF， mPAP， VINS， VEXP and VINS/VEXP improved significantly （P<0.05）. At the same time， patients in the intervention group did not have serious adverse drug reactions related to safflower yellow injection during the experiment.Conclusion ?Safflower yellow injection could significantly improve the abnormal hemodynamics of AECOPD-related pulmonary hypertension. At the same time， safflower yellow injection could effectively inhibit the excessive oxidative stress induced by AECOPD， which was useful for the treatment of AECOPD-related pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale was safe and effective.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary hypertension;Safflower yellow injection;Color Doppler echocardiography;Oxidative stress

紅花黃色素（safflower yellow，SY）是一種黃酮類化合物，是中藥紅花（Carthamustinctorius L.）最重要的活性成分。目前大量研究顯示紅花黃色素具有改善血管內皮細胞功能及通透性、改善血小板功能、抑制過度纖維蛋白原活化、抑制炎癥反應和抑制氧化應激等多種藥理學功能[1-3]。目前紅花黃色素已廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦卒中、血栓栓塞性靜脈炎等疾病的治療[4-7]。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是發病率最高的慢性呼吸系統疾病[8，9]。流行病學研究顯示[8，9]，目前COPD已成為導致人類死亡的第4位的疾病，且在部分發達國家如美國已成為第3位導致死亡的疾病。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是COPD常見的合并癥（comorbidity） [8，10]。本研究將探討紅花黃色素注射液對于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）合并肺動脈高壓患者的治療作用及其潛在的分子機制，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?本研究經我院倫理委員會審核（倫理號：NO.2018-0011A），所有患者在研究前均知曉風險及研究內容，并簽署臨床試驗同意書。患者入選情況如下：2018年4月～2020年1月按照中國2013版慢性阻塞性肺疾病診治指南標準[8]，納入樂山市中醫院年齡大于40歲經心臟多普勒測定的靜息平均肺動脈壓（mPAP）>45 mmHg的AECOPD患者。排除標準：①2個月內進行手術患者;②出凝血功能障礙患者;③控制不佳的高血壓患者;④心臟、肝臟、腎臟功能障礙、惡性腫瘤病史等;⑤入院前4周使用免疫抑制劑和糖皮質激素患者;⑥合并其他慢性肺部疾病如支氣管哮喘、支氣管擴張、塵肺、肺間質纖維化等。將符合納入和排除標準的100例患者隨機分為干預組和對照組，每組50例。兩組年齡、性別、肺功能分級、基礎疾病情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 ?兩組均給予吸氧、抗生素及平喘藥等常規治療，有心力衰竭者酌情使用強心利尿劑抗心衰治療，必要時可給予機械輔助通氣治療。干預組在常規治療的基礎上再使用注射用紅花黃色素（浙江永寧藥業股份有限公司，國藥準字Z20050146， 50 mg/支）100 mg加入生理鹽水250 ml，1 次/d，療程均為7 d。

1.2.2臨床指標 ?治療前后收集患者臨床指標：①血氣分析指標包括pH、PaO2、PaCO2;②肺功能指標：吸入200 μg沙丁胺醇15 min后測定FEV1和FEV1/FVC。

1.2.3血漿ET-1、TXB2、MDA和SOD水平檢測 ?取患者于治療開始時與治療7 d后清晨空腹靜脈血。根據ELISA試劑盒（R&D Systems，USA）說明書方法，檢測血漿ET-1、TXB2、MDA和SOD水平進行。

1.2.4彩色多普勒超聲心動圖檢測 ?在治療開始與治療7d后進行彩色多普勒超聲心動圖（color doppler echocardiography，CDE）檢測（HP Sonos5500型超 ? 聲診斷儀，S4探頭，頻率1.8～3.6 MHZ，掃描深度 ?16 cm）。測定射血分數（EF）、平均肺動脈壓（mPAP）、吸氣相上腔靜脈最大前向血流速度（VINS）和呼氣相肺活量最大前向血流速度（VEXP），并計算VINS/VEXP比值。VINS、VEXP和VINS/VEXP的測量均取3～5個心動周期平均值[14]。

1.3統計學分析 ?應用SPSS 23.0軟件進行分析。計量資料為正態分布時采用（x±s）表示。計量資料為非正態分布時用中位數描述。分類變量使用？字2檢驗，連續變量使用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組血氣分析和肺功能指標比較 ?AECOPD患者在給予治療7d后動脈血氣pH、PaO2、PaCO2以及FEV1%和FEV1/FVC%均較治療前有改善，且干預組改善優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組彩色多普勒超聲心動圖（CDE）指標比較 ?在治療后兩組EF、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP均較治療前改善，且干預組改善程度優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3兩組血漿ET-1、TXB2、MDA和SOD水平比較 ?在治療后兩組血漿中ET-1、TXB2、MDA和SOD水平均較治療前下降，且干預組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

3討論

慢性阻塞性肺疾病是發病率最高的慢性呼吸系統疾病，其全球發病率約為11.7%（95%CI：8.4%～15.0%）。2018年Wang C等[9]研究發現，我國COPD的發病率約為8.6%（95%CI 7.5%～9.9%），其中男性發病率（11.9%）明顯高于女性（5.4%）。目前認為COPD的實質是以慢性進行性氣道炎癥反應為中心的全身性疾病，常伴有多種合并癥（co-morbidity），肺動脈高壓和慢性肺源性心臟病（chronic corpulmonale）是COPD最常見的心血管并發癥之一。有研究認為[10，11]，PAH和慢性肺源性心臟病是同一疾病的不同階段，PAH可導致右室前負荷增加，繼而發生右室肥厚（RV hypertrophy，RVH），當出現有心功能不全時則為慢性肺源性心臟病。

根據WHO和歐洲呼吸病協會（ERS）指南，PAH定義為靜息狀態下平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg或肺動脈收縮壓（sPAP）≥30 mmHg或活動狀態下mPAP≥30 mmHg[12，13]。大量研究表明血管重構（vascular remodeling）是肺動脈高壓發生的關鍵環節，肺血管內皮細胞是PAH的關鍵靶點[12-14]。進一步研究顯示內皮細胞損傷、炎癥反應、異常凋亡、功能障礙以及氧化應激是導致血管重構的重要機制[15-17]。Shi R等[15]研究顯示Baicalein可以通過調控肺血管內皮細胞異常凋亡和過度的炎癥反應減輕野百合堿（monocrotaline， MCT）誘導的大鼠肺動脈高壓。Orcholski ME等[16]研究證實，甲基苯丙胺（methamphetamine）主要通過誘導過度氧化應激反應導致肺血管內皮細胞的損傷和凋亡。Wang D等[17]研究表明，在野百合堿誘導的小鼠PAH模型中C1q/TNF相關蛋白9（CTRP9）對于調節肺血管內皮細胞的功能、氧化應激反應、血管重構的關鍵分子ET-1和MMP-2的表達具有核心的調控作用，上調CTRP9的表達可明顯減輕內皮細胞損傷和下調過度的氧化應激反應。因此，推測有效保護內皮細胞并減輕氧化應激的藥物對于PAH將會具有潛在的治療價值。

紅花黃色素注射液是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病微血管病、缺血性腦卒中、血栓栓塞性靜脈炎等血栓血管類疾病的常用藥物，同時具有較高的安全性和耐受性[5-7]。研究顯示[18，19]，紅花黃色素注射液具有改善血管通透性、改善血流變異常和抑制血栓形成的作用。該藥物的主要成分是來自于植物紅花的黃酮類化合物紅花黃色素。研究顯示[1-3，18，19]，紅花黃色素對于不同因素誘導的血管內皮細胞損傷具有顯著的保護作用。史少華等[19]的研究發現，紅花黃色素可通過抑制可溶性細胞間黏附因子-1（sICAM-1）和血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）有效改善下肢骨折患者圍術期血管內皮細胞和血小板功能，減少血栓的發生。在AECOPD隨機對照臨床試驗中，Li XJ等[11]證實與基礎治療組相比較，基礎治療聯合紅花黃色素可有效改善AECOPD患者的臨床癥狀，并縮短住院時間和機械通氣時間。該結果表明紅花黃色素對于AECOPD有較好的療效。但該研究并未探討紅花黃色素對于AECOPD患者肺動脈壓力和右心功能的影響。

本研究主要探討紅花黃色素注射液對于住院AECOPD患者肺循環血流動力學和氧化應激的影響。結果顯示，在治療7 d后，兩組血氣指標（pH、PaO2和PaCO2）和肺功能指標（FEV1和FEV1/FVC）均較治療前改善，且干預組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明紅花黃色素可有效減輕AECOPD患者的肺損傷程度，改善患者的通氣功能。

ET-1是調控肺循環阻力的關鍵分子，對于肺動脈收縮具有關鍵的調節作用[20]。研究發現COPD相關的炎癥反應可導致肺血管內皮細胞ET-1的合成與釋放，抑制ET-1可有效減輕肺循環阻力，改善患者癥狀[20]。目前ET-1受體拮抗劑已廣泛用于肺動脈高壓的治療[20，21]，認為TXA2在COPD相關的肺動脈高壓發病過程中扮演者重要角色。TXA2可誘導肺血管收縮，并促進血小板聚集和血栓的形成，導致肺循環阻力增加[22]。TXB2是TXA2的代謝產物，可間接反映TXA2的水平[14]。本研究中，對治療前后患者血流動力學指標（EF、mPAP、VINS、VEXP和VINS/VEXP）和血漿ET-1和TXB2檢測后發現，在給予有效治療7 d后兩組血流動力學指標及血漿ET-1和TXB2水平均較治療前改善，且干預組指標改善幅度較對照組明顯，表明紅花黃色素可通過抑制ET-1和TXA2釋放有效降低AECOPD患者的肺循環阻力，改善右心功能。

研究顯示[2]，紅花黃色素藥理作用與抑制過度的氧化應激反應密切相關。同時，目前認為過度的氧化應激是誘導COPD肺組織損傷的關鍵因素之一[23]，抑制氧化應激已成為治療COPD的重要靶點。MDA和SOD是COPD相關的重要氧化應激分子。Montano M等[23]的研究發現COPD患者血漿MDA和SOD水平與FEV1呈顯著負相關。本研究中，在給予有效治療7 d后兩組血漿MDA和SOD水平均較治療前下降，且干預組下降程度較對照組1更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。該結果表明紅花黃色素對于COPD相關的氧化應激反應有顯著的改善作用。此外，本研究過程中干預組患者未出現與紅花黃色素注射液相關的嚴重不良反應。

綜上所述，該臨床實驗表明紅花黃色素注射液可通過抑制氧化應激和改善血管內皮細胞功能，降低AECOPD相關性肺動脈高壓及糾正肺循環血流動力學異常，為紅花黃色素應用于AECOPD相關的肺動脈高壓治療奠定了前期基礎。

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收稿日期：2020-05-23;修回日期：2020-05-31

編輯/肖婷婷