肝細(xì)胞癌（HCC）的常用治療方法概述及奧沙利鉑在晚期HCC治療中的臨床應(yīng)用

解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心派駐第五醫(yī)學(xué)中心（100039）朱姍薇 鄭緋 潘一敏 田姍 安娜

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1][2]。在全球每年新發(fā)和病死的HCC中，中國(guó)占＞50%；高居中國(guó)腫瘤發(fā)病的第3、4位和腫瘤死因的第2、3位[3]。中國(guó)HCC在發(fā)病原因、流行病學(xué)、分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及分期、治療策略和預(yù)后等方面，都與歐美國(guó)家不同。

在歐洲、北美和日本，導(dǎo)致HCC發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因子是丙型肝炎感染和過度飲酒，而在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家和亞洲部分地區(qū)，導(dǎo)致HCC發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因子則是乙型肝炎感染，其他與HCC發(fā)生有關(guān)的不太常見的致病因素包括非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、接觸環(huán)境中的致癌物及患有新陳代謝疾病。雖然治療肝癌以手術(shù)切除為首選方案，但由于我國(guó)90%以上的肝癌患者存在肝功能不全等情況，如乙肝感染、合并肝硬化，或腫瘤多發(fā)、早期擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移等，能夠獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者僅占20%～30%。

1 肝細(xì)胞癌（HCC）的幾種常用治療方法概述

1.1 HCC的外科治療 20世紀(jì)60年代，Starzl和Calne即開始肝移植治療肝癌的嘗試。但早期報(bào)道顯示，肝移植治療肝癌的生存率低，復(fù)發(fā)率高。20世紀(jì)末開始，肝移植標(biāo)準(zhǔn)的誕生使肝移植治療肝癌的生存率顯著提高。

肝切除術(shù)的手術(shù)類型分為根治性切除，即最大限度地完整切除腫瘤；以及姑息性切除，即最大限度地為患者保留正常肝組織。手術(shù)治療的局限性則包括：①局部病灶難以徹底處理，如腫瘤巨大不易完全切除；不易切除如多發(fā)性肝癌等散在病灶；不易發(fā)現(xiàn)/處理肝內(nèi)微小潛在病灶；不易處理新發(fā)病灶等。②不能處理如肝外轉(zhuǎn)移灶等全身情況；不能消滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞；此外，已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶也不易處理。

附圖1 TACE操作中常用栓塞劑占比情況（N=10601人次）

附圖2 TACE操作中常用化療藥占比情況（N=11318人次）

附表 奧沙利鉑與多柔比星在兩組患者中的療效對(duì)比(n，%)

1.2 HCC的消融治療 采用消融治療，可借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)對(duì)腫瘤靶向定位，在局部采用物理或化學(xué)方法直接殺滅腫瘤組織。適應(yīng)證包括最大徑≤5cm的單發(fā)腫瘤；數(shù)目≤3個(gè)，最大直徑≤3cm且無血管、膽管和鄰近器官侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能分級(jí)為Child-Pugh A或B級(jí)的多發(fā)腫瘤；或經(jīng)內(nèi)科護(hù)肝治療達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)。具體方法包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、無水乙醇注射治療（PEI）、冷凍消融、高功率超聲聚焦消融（HIFU）。

1.3 HCC的介入治療 對(duì)于一些中晚期原發(fā)性肝癌患者，如果不能手術(shù)切除，或因高齡、嚴(yán)重肝硬化等原因不能或不愿接受手術(shù)，也可選擇介入治療。介入治療的類型包括：①肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）：插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)給予灌注化療；②肝動(dòng)脈栓塞（TAE）：將適量栓塞劑（碘油等）注入腫瘤供血?jiǎng)用}，使靶動(dòng)脈閉塞，阻斷腫瘤供血；③肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）：同時(shí)進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）和肝動(dòng)脈栓塞（TAE）治療，以提高療效。

1.4 HCC的系統(tǒng)治療 系統(tǒng)化療治療肝細(xì)胞癌并不是一個(gè)新的話題，早在上個(gè)世紀(jì)50年代，當(dāng)5-氟尿嘧啶問世之后，就有人把5-氟尿嘧啶和后來的阿霉素、順鉑以及絲裂霉素等用于晚期肝癌。這些藥物可以減輕患者癥狀、改善患者生活質(zhì)量，具有一定的客觀療效，但是過去的研究都沒有證明具有生存獲益。一方面因?yàn)楦伟┓浅?fù)雜，具有肝炎，肝硬化的背景，往往肝功能有障礙，限制了化療的劑量強(qiáng)度和劑量密度，影響其效果；另一方面，肝癌細(xì)胞有多藥耐藥性，對(duì)這些藥物有一定的天然抵抗；第三個(gè)重要的問題就是這些傳統(tǒng)的化療藥物，特別是阿霉素、順鉑和5-氟尿嘧啶，它們有抗腫瘤作用，但是本身的毒性比較大。因此聯(lián)合治療將成為晚期一線未來趨勢(shì)。

目前系統(tǒng)治療主要包括靶向治療（1線：索拉非尼/侖伐替尼；2線：卡博替尼、雷莫盧單抗/瑞格非尼）；化療（奧沙利鉑、FOLFOX）；免疫治療（NIVO、PEMBRO）。

2 奧沙利鉑（OXA）在晚期HCC治療中的臨床應(yīng)用

鉑類藥物抗腫瘤活性高，許多基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)業(yè)已充分證明其單用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均有效[4][5]。對(duì)傳統(tǒng)藥物系統(tǒng)化療不甚敏感的腫瘤，如肝細(xì)胞癌(HCC)和膽系腫瘤等，對(duì)于鉑類聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的應(yīng)答尤其值得關(guān)注。奧沙利鉑是第三代鉑類衍生物，其在肝癌治療中主要應(yīng)用于：①系統(tǒng)化療，EACH研究（FOLOFX4方案治療晚期HCC的一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究）證實(shí)FOLOFX4方案用于晚期肝癌的一線治療安全有效；②TACE，TACE治療作為中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療廣泛用于BCLCB/C患者中，而奧沙利鉑也是TACE中重要的化療藥物；③HAIC，肝動(dòng)脈灌注化療（FOLFOX方案）成為中晚期肝癌治療新的選擇。

附圖3 HAIC與TACE在患者客觀緩解率（ORR）方面的對(duì)比

附圖4 HAIC與TACE在患者無進(jìn)展生存期（PFS）方面的對(duì)比

2.1 奧沙利鉑在系統(tǒng)化療中的應(yīng)用 EACH研究對(duì)比了以O(shè)XA為主的FOLFOX4方案與多柔比星單藥系統(tǒng)化療用于治療亞洲晚期HCC患者的有效性和安全性。為隨機(jī)、對(duì)照、亞太區(qū)多國(guó)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

研究選取HCC患者標(biāo)準(zhǔn)為：晚期不適合手術(shù)或局部治療的；至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；既往未接受過抗腫瘤治療（手術(shù)除外）；ChildPugh A/B；BCLC分期B/C；KPS≥70。患者持續(xù)接受治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)、死亡或原病灶已適合手術(shù)切除。

FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期研究已經(jīng)進(jìn)行，基于此研究以及臨床實(shí)踐情況，EACH研究在樣本量計(jì)算時(shí)采用的療效假設(shè)，也是源于之前所取得的經(jīng)驗(yàn)。在總試驗(yàn)人群中，中國(guó)人群是EACH研究的主要觀察人群（占75%），此外，考慮到HCC也是亞洲其他國(guó)家的醫(yī)療需求，還包括了韓國(guó)及泰國(guó)，這也是基于我國(guó)臨床試驗(yàn)法規(guī)要求。

EACH研究表明以O(shè)XA為基礎(chǔ)的FOLFOX4方案，治療亞太地區(qū)特別是中國(guó)HCC患者有效安全。因此，也為未來OXA為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法治療晚期HCC的研究提供了基礎(chǔ)和可行性，給HCC的綜合治療帶來了新思路。

EACH研究首次證明晚期HCC患者應(yīng)用系統(tǒng)化療可以獲得客觀療效并具有生存獲益。含OXA方案的系統(tǒng)化療在中國(guó)晚期HCC的治療中將成為重要應(yīng)用，也將為今后進(jìn)一步開展的，針對(duì)中國(guó)和亞太地區(qū)HCC患者的臨床研究提供經(jīng)驗(yàn)、依據(jù)和希望。FOLFOX4方案已被國(guó)家衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》推薦用于治療晚期HCC。

2.2 奧沙利鉑在TACE中的應(yīng)用 有效的微創(chuàng)姑息治療選擇。

2.2.1 TACE操作栓塞劑及化療藥的使用情況 最常見的是栓塞劑為碘油、混懸液明膠海綿；最常用的化療藥主要有奧沙利鉑、呲柔比星和表柔比星。如附圖1、附圖2所示。

2.2.2 含奧沙利鉑方案TACE治療原發(fā)性肝癌近期療效顯著 一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性肝癌患者的研究（納入94例），隨機(jī)分為兩組，進(jìn)行療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。觀察組患者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱進(jìn)行TACE治療，對(duì)照組患者應(yīng)用注射用鹽酸多柔比星進(jìn)行TACE治療。結(jié)果顯示，①觀察組的近期有效率顯著高于對(duì)照組；②觀察組在1年內(nèi)的病死率低于對(duì)照組。附表為兩組患者的療效比較。

2.3 奧沙利鉑在HAIC中的應(yīng)用 C-TACE作為中晚期肝癌治療的重要手段，仍有一定局限性，比如腫瘤體積巨大、腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)乏血供等情況都不能很好的發(fā)揮作用，此時(shí)，肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC）在大肝癌和合并門靜脈癌栓的HCC中的療效，受到越來越多介入科專家的重視。

2.3.1 HAIC的優(yōu)勢(shì) 肝動(dòng)脈持續(xù)灌注化療既提高腫瘤局部血藥濃度，又能使腫瘤細(xì)胞處于持續(xù)的高濃度血藥環(huán)境中，符合藥代動(dòng)力學(xué)，同時(shí)由于肝臟的首過效應(yīng)，到達(dá)全身的血藥濃度較低，對(duì)正常組織損傷較輕。此外，化療藥物可以通過肝動(dòng)脈-膽管周圍門脈叢進(jìn)入門脈系統(tǒng)從而有效控制門脈瘤栓。

2.3.2 改良后HAIC與傳統(tǒng)HAIC區(qū)別 ①化療藥物的改良：從順鉑改為含樂沙定的FOLFOX聯(lián)合方案；②給藥方式：從短時(shí)間（幾分鐘到幾十分鐘）的灌注到48小時(shí)持續(xù)灌注給藥；③導(dǎo)管超選：介入技術(shù)的進(jìn)步可以進(jìn)行供血?jiǎng)用}的超選。

2.3.3 在不可切除大HCC的治療中，mFOLFOXHAIC較cTACE療效顯著更好：一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)II期臨床研究，納入不可切除大HCC79例，其中mFOLFOXHAIC治療組38例，TACE治療組41例。研究旨在評(píng)價(jià)兩種治療方案的療效安全性，結(jié)果顯示HAIC(mFOLFOX)方案在腫瘤客觀反應(yīng)率方面顯著優(yōu)于TACE，更少的SAEs。附圖3、附圖4為兩種方案療效比較。

3 小結(jié)

HCC是全球常見惡性腫瘤，在中國(guó)尤其高發(fā)，晚期HCC治療棘手，預(yù)后惡劣，仍是醫(yī)學(xué)界極大的挑戰(zhàn)和威脅。EACH研究和若干項(xiàng)Meta分析證明，以O(shè)XA為主的系統(tǒng)化療治療晚期HCC患者安全有效，經(jīng)濟(jì)性好，為亞洲特別是中國(guó)患者提供新的選擇，值得推廣應(yīng)用。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管在這些研究中并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性和治療相關(guān)性死亡，但是HCC患者大多數(shù)合并有基礎(chǔ)肝臟疾病(肝炎、肝硬化和肝功能障礙)，需要高度警惕OXA為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療對(duì)于肝臟的不良影響，特別是免疫源性損害，必須加強(qiáng)觀察、防治并積累經(jīng)驗(yàn)。