免疫治療革命

溫暖的橘紅色燈光、醇厚的原麥啤酒香，無不透露著鄉村布魯斯恰到好處的慵懶。在美國得克薩斯州的一家鄉村音樂俱樂部里，James? P.Allison教授正在陶醉地吹奏著手中的布魯斯口琴，和他同臺的是藍調口琴大師Mickey Raphael，以及鄉村音樂傳奇人物Willie Nelson。

這一天時值2016年。口琴大師Allison教授的另一重身份是腫瘤免疫療法的全球先驅之一。在他的研究帶領下，全球第一款免疫檢查點抑制劑——CTLA-4抑制劑ipilimumab（伊匹木單抗）已于2011年在美國上市。2015年，他因此斬獲了聞名世界的美國拉斯科醫學獎。拿獎拿到手軟的Allison教授此刻只差一個諾貝爾獎。

然后，3年后的一個清晨，Allison教授的兒子告訴他：Hi，老爸，你得了諾獎！

“不速之客”——CTLA-4

大學本科時代的一次試驗，讓Allison徹底迷上了免疫學。在那次試驗中他發現，患有白血病的小鼠在被天冬酰胺酶治愈后，再次注射癌細胞時，小鼠會對癌細胞產生抵抗力。

到20世紀70年代的時候，Allison幾乎把全部的時間和經費都押在了對T細胞的研究上。

1982年，Allison的團隊通過制備能夠被T細胞受體識別的單克隆抗體，對T細胞表面受體（TCR）結構的鑒定做出了重要貢獻。接著，在1992年，他和同事又闡明了T細胞激活除了需要TCR識別抗原之外，還需要另外一對共刺激因子CD28和抗原提呈細胞上的B7結合才能被完全激活。

至此，人們終于窺見了免疫戰士T細胞的部分真容。就在這個時候，另一種在T細胞表面表達的神秘蛋白受體CTLA-4也受到科學家的廣泛關注。

CTLA-4受體屬于免疫球蛋白家族，并且，它的配體也是B7。更令人驚訝的是，CTLA-4和B7結合的能力要遠遠高于T細胞激活的共刺激因子CD28！

那么CTLA-4究竟在T細胞的免疫活動中發揮什么作用，難道它也是T細胞激活的共刺激因子？Allison和眾多科學家陷入了沉思。

1994年，Jeffrey Bluestone團隊率先掀開了謎團，他們用抗體阻斷了CTLA-4和B7的結合。結果發現，T細胞的增殖竟然增強了！免疫反應也顯著增強。也就是說，CTLA-4通路的作用竟然是抑制免疫反應！這個結果在1995年再次得到了驗證，科學家發現：敲除了CTLA-4基因的小鼠會出現嚴重的自身免疫反應。

原來，CTLA-4通路相當于一個剎車系統，它可以在激活的常規T細胞表面表達，也可以在調節性T細胞上表達。因為CTLA-4和B7的結合能力遠高于CD28，所以CTLA-4的出現會嚴重抑制T細胞的激活。

CTLA-4免疫通路的免疫抑制功能顯然是把“雙刃劍”， CTLA-4通路抑制T細胞激活的后果是一方面能夠調節T細胞激活的程度，避免自身免疫疾病的發生;另一方面又會讓病原體或是癌細胞這些壞家伙有可乘之機。事實上，腫瘤的發生發展的確與T細胞激活不足有關系。那么，如果CTLA-4這個剎車系統被抑制，T細胞能否重新振作去獵殺癌細胞呢？

癡迷于T細胞研究的Allison教授當然不會錯過這個靈感。1994年12月，Allison就和他實驗室的博士后開始了小鼠實驗，注射癌細胞形成腫瘤后，一組小鼠用CTLA-4單克隆抗體進行治療，一組用安慰劑。Allison預想CTLA-4單抗應該能讓腫瘤的生長稍微減慢一些，但結果腫瘤居然消失了！而且，接受過治療的小鼠似乎對癌細胞產生了“抗性”，這表明阻斷CTLA-4的療法具有長效作用。

對藍調音樂的癡迷，或許顯示了Allison教授性格的另一面，那個不同于充滿獨立、理性、冒險精神的科學家特質的多愁善感的一面。

1996年，他的團隊在《科學》上發表論文，率先在小鼠中證明，使用CTLA-4抑制劑可以增強小鼠免疫反應，抑制腫瘤的發生發展。這個開天辟地的論文立刻在學術界引起了轟動！

免疫治療的大幕緩緩開啟，一道未來之光照進了焦灼的腫瘤治療領域。

反戈一擊，掀開癌癥治療的新紀元

對Allison來說，1996年充滿著反轉。他的實驗成果雖然在學術界獲得巨大的關注，但他想進一步開發CTLA-4藥物的時候，卻遭遇了制藥界潑來的一盆盆冷水。

這當然事出有因。自從20世紀70年代開始，就有科學家希望利用免疫系統去攻擊癌癥，但是經過20多年的等待與蹉跎，制藥界的熱情早已慢慢被冷卻。

對Allison教授來說，退卻是一種更大的恐懼。

Allison的整個青少年時代，都被癌癥的陰影籠罩。在他11歲的時候，母親因為淋巴瘤病逝。緊接著，15歲的時候，Allison的叔叔死于肺癌。許多年之后，他的大哥死于前列腺癌。在哥哥的葬禮結束一周之后，Allison發現自己也得了前列腺癌，10年后，他又被診斷為黑色素瘤。但萬幸的是，Allison所患的兩種癌癥在很早期就被診斷出來，從而得以根治。

從癌癥的魔爪中死里逃生，誰會放棄這反戈一擊的絕佳機會呢？

轉機出現在一次學術會議上。Allison遇到了一個小型制藥公司NeXstar的免疫學家Korman。Korman對這項技術充滿了熱情，經過商談，NeXstar在1998年的時候購買了CTLA-4抑制劑的專利。但是沒過多久，NeXstar就被吉利德收購，Korman也隨后加入了Medarex公司。

但是Korman并沒有放棄CTLA-4抑制劑。2002年，他說服Medarex公司接手了CTLA-4抑制劑的專利。由于Medarex公司掌握當時最先進的轉基因小鼠技術，因此具備生產單抗的絕佳條件。

Medarex在2005年時與百時美施貴寶（BMS）開展全球合作，共同開發和商業化首個CTLA-4抑制劑——ipilimumab，2009年時又被BMS收購。BMS也因此獲得了ipilimumab的完全所有權。

此后不久，首個CTLA-4抑制劑ipilimumab迎來了III期臨床試驗。研究人員將676名無法手術的III期或IV期黑色素瘤患者分成3組，分別為：ipilimumab和GP100癌癥疫苗單藥組，以及ipilimumab-GP100癌癥疫苗聯合治療組。（GP100癌癥疫苗是一種合成的癌癥肽疫苗，包含“糖蛋白100”黑色素瘤抗原的一段氨基酸，在早期試驗中表現出了抗黑色素瘤的效果）

試驗結果顯示，聯合治療組與ipilimumab組的生存率始終高于GP100組，中位總生存期也均遠超過GP100組。基于這個振奮人心的結果，美國FDA于2011年批準了ipilimumab用于治療無法手術切除的，或是轉移性的黑色素瘤，歷史上首個癌癥免疫檢查點抑制劑由此誕生。

從未輕言放棄的Allison教授，改變了潮水的方向，癌癥的免疫治療自此邁入了新紀元。

生命的奇跡，超級幸存者出現了

對藍調音樂的癡迷，或許顯示了Allison教授性格的另一面，那個不同于充滿獨立、理性、冒險精神的科學家特質的多愁善感的一面。

Allison教授的妻子Padmanee 2016年在接受《紐約時報》采訪時說，“Allison幾乎每次見到患者，都會掉眼淚。”

2004年，一個22歲的女孩Sharon被診斷為黑色素瘤四期，肺轉移。化療對她已經毫無作用，活下來的可能非常渺茫。抱著最后一絲希望，Sharon參加了Allison組織的ipilimumab的臨床試驗。

被絕望籠罩的Sharon從沒想過自己會親歷所謂的奇跡。在3個月內經過4次注射ipilimumab之后，她轉移到左肺的腫瘤就奇跡般地縮小了60%！在接下來的幾個月，腫瘤繼續驚人地縮小。

直到最終，醫生告訴她，“Sharon，你身上的癌細胞被全部消滅了，你已經痊愈了！”

Allison在Sharon康復后迫不及待地與這個死里逃生的姑娘見面了。當時Sharon的父母和丈夫都在場，在場的每個人都只是不停抹淚。

Sharon緊緊地抱著Allison，她不知道如何用語言去表達被判死刑之后重獲生命的感激。

Allison也緊緊地抱著Sharon，他也不知道如何去用語言表達拯救一個年輕生命的炙熱的喜悅。

在他們見面之后的第二年，Allison收到了Sharon第一個孩子的照片，幾年之后，他又收到了Sharon第二個孩子的照片。

當然，并不是所有使用ipilimumab的患者都能像Sharon一樣幸運，最終能夠康復。但是多項臨床試驗患者的長期隨訪結果顯示，接受ipilimumab治療的患者中，出現了一批生存期長達10年的“超級幸存者”！

在ipilimumab出現前，晚期黑色素瘤患者的歷史中位總生存期大約為8～10個月，而5年生存率僅為10%，而根據2013年歐洲癌癥大會（ECC2013）上發布的針對患者總生存率的分析結果，ipilimumab以一己之力，大幅拉高了患者的生存率。

除了黑色素瘤以外，ipilimumab也在其他癌癥中進行了嘗試，例如非小細胞肺癌、前列腺癌和尿路上皮癌等等，都取得了初步的成功。

神之交匯，當CTLA-4遇到PD-1抑制劑

2018年的諾貝爾生理學和醫學獎花落免疫治療，手捧獎杯的兩位科學家Allison和本庶佑分別開啟了CTLA-4和PD-1兩大免疫檢查點的先河。而這兩條河流也已經出現了神之交匯。

CTLA-4和PD-1同為免疫檢查點，但其實它們作用于T細胞出征的不同階段，相比CTLA-4的早出手，PD-1更多則是在T細胞激活后遷移到腫瘤附近，準備擊殺腫瘤的時候橫插一腳，簡直是虎口拔牙。

除了作用階段不同外，CTLA-4和PD-1的分布也不同，CTLA-4只存在于T細胞上，而PD-1在T細胞、B細胞和骨髓細胞上都有廣泛的表達，在它們被抑制后，細胞因子水平的變化也不相同。

所以從理論上來說，同時抑制CTLA-4和PD-1通路能夠從不同角度調節T細胞活性，可能帶來更高的響應率和更強的抗腫瘤效果。

在臨床前研究中，這個想法得到了初步驗證，而臨床試驗的結果也沒有讓人失望。2015年，一項II期臨床試驗結果表明，在BRAF V600野生型黑色素瘤患者中，與ipilimumab 單藥治療相比，ipilimumab + nivolumab聯合治療的響應率有了極大的提高，完全緩解的患者比例也具有絕對優勢。

同年，FDA就批準了ipilimumab + nivolumab聯合治療用于治療BRAF V600野生型黑色素瘤。這還僅僅是一個開端。

截至2020年5月，ipilimumab + nivolumab聯合治療總共在FDA手中斬獲了5個適應癥，它們分別是：BRAF V600野生型和突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤;中至低風險晚期腎細胞癌;接受過化療但腫瘤持續進展的MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌;接受過索拉非尼治療的肝細胞癌;以及剛剛獲批的轉移性非小細胞肺癌。

能夠在聯合治療中獲益的患者還將增加，例如在去年美國癌癥研究協會（AACR）年會上公布最新結果的神經內分泌瘤。

“我認為做科學研究，最重要的是要去叩問那些最根本而又至關重要的問題。并且你需要時不時地，給自己倒上一杯酒，把腳放在桌子上，然后問：我們如何更好地利用這些知識和發現。”這不僅是Allison教授給科學研究者的建議，更是他對幾十年來卓越工作的精辟闡釋。癌癥免疫治療的路還很長，Allison和他的朋友們仍舊在努力著。

◎ 來源|微信公眾號“奇點網”