上海金山區兒童性早熟發病情況及影響因素研究

李長春，鄭永華，沈紅蕾，舒 幫，夏訓和，王永勝，高 輝

(上海市金山區亭林醫院，上海 201508)

性早熟(precocious puberty，PP)是一種以性成熟提前出現為特征的性發育異常。近年來國內外研究數據顯示，兒童性早熟的發病率呈上升趨勢，國內調查數據呈現明顯的地域差異[1-2]。性早熟對兒童的正常生長發育存在嚴重的不良影響，性早熟兒童多伴隨骨骼的超前生長，多易造成兒童成年后身高偏低。此外，有研究顯示，兒童性早熟的發生與生殖系統惡性腫瘤的發生有關[3]。性早熟對兒童的心理和行為都存在明顯的影響，可能導致其產生自卑、孤立等負性情緒，并且可能出現社會適應性差、過早性行為等現象，嚴重影響了兒童的健康成長[4]。致使兒童出現性早熟的因素較為復雜[5]，且存在明顯的地域差異。目前，國內已有部分地區對兒童性早熟進行了調查研究，而上海地區相關報道鮮少。因此，為了初步了解上海市金山區兒童性早熟的發病情況，分析兒童性早熟的發生因素，本研究針對上海市金山區的10所小學展開了相關調查研究，以期為本地區兒童性早熟的防治和兒童的健康發育提供理論依據及建議。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

于2018年1月至2019年12月期間，采用分層整群抽樣法對上海市金山區10所小學的6～9歲年齡段學生進行體格檢查，合計7 692名兒童，其中男童4 169名，女童3 523名，平均年齡為(7.12±0.58)歲。最終納入本次研究的共6 921名兒童，排除771名。

1.2性早熟的診斷標準

女童8歲前、男童9歲前呈現第二性征，或女童在10周歲以前出現月經為性早熟[6]。第二性征采用Tanner分期評價，骨齡采用TW2骨齡評分系統評估。對于第二性征Tanner≥Ⅳ期，女童骨齡>11周歲、男童骨齡>13周歲，不做垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激試驗即可診斷；而Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲的男女兒童，應結合GnRH激發試驗進行診斷。

1.3納入與排除標準

納入兒童家長知情同意參與本研究，并自愿簽署知情同意書，且經倫理委員會批準者；兒童年齡為6～9歲；兒童精神狀態正常；Tanner分期明確；可有效調查及隨訪。排除家長對研究存在異議者；兒童患有先天性疾病、實質性臟器功能疾病；顱內器質性性變；檢查資料不完整；Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲兒童家長不同意進行GnRH激發試驗者；中途自主要求退出者。

1.4方法

本研究所有醫護人員均經統一培訓、專業考核后上崗。首先對7 692名兒童進行健康體檢和體格檢查，初步篩查性早熟兒童，使用統一的表格對其基本信息、家庭及環境因素、個人生活習慣等信息進行采集，具體指標包括兒童身高、體重、遺傳、家族史、居住環境、外源性雌激素(食品、藥物、化妝品)、女童有無月經、飲食及作息習慣。血清指標包括：黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)水平。此外還包括兒童父母身高、學歷、母親初潮時間、生育年齡。在執行問卷調查的過程中，征得學校老師的同意后，由老師在各自班級群內發布本研究建立的回訪調查群二維碼，符合年齡調查要求的兒童家長掃碼入群，由專人在群內講解調查表內容及填寫注意事項，確保調查表由家長親自填寫并簽字。對體格檢查確認性成熟兒童的家長進行逐一隨訪，對Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲兒童，在隨訪時除給予家長性早熟相關知識普及外，還需講解GnRH激發試驗的內容和目的，秉持不強求、人性化的調查宗旨。所有被調查者均與其家長簽署隱私保密條款，對自動放棄者、回收的無效問卷及拒絕GnRH激發試驗者予以排除而隱私保密條款仍有效。

1.5觀察指標

①兒童性早熟發病情況。②不同性別性早熟兒童的臨床特征分析血清指標檢查結果：安靜情況下抽取兒童清晨空腹靜脈血4mL，對血LH、FSH、E2進行測定，對需GnRH激發試驗的兒童，在抽取靜脈血后立即靜脈注射促性腺激素釋放激素類似物2.5μg/kg，總量不超過100μg，并分別于30、60、90、120min后抽取2mL靜脈血測定LH和FSH濃度，結合LH/FSH比值，判定性早熟情況[7]。采用氣相色譜法測定血清DBP濃度。

1.6統計學方法

2結果

2.1性早熟兒童的篩出情況

納入本次研究的6 921名兒童中，經體格檢查發現性早熟兒童108人，有53例第二性征Tanner≥Ⅳ期，55例Tanner為Ⅱ～Ⅲ期且骨齡>年齡1歲，其中46例接受了GnRH激發試驗，9例兒童家長拒絕隨即排除；在46例GnRH激發試驗兒童中43例確診為性早熟。故本研究最終納入6 921名兒童，其中男童3 762例，女童3 159例；最終診斷性早熟兒童96例，篩出率為1.39%，其中男童12例，女童84例，分別占比12.50%和87.50%。男童和女童性早熟粗發病率分別為0.32%(12/3 762)和2.66%(84/3 159)。

2.2不同性別性早熟兒童的臨床特征

根據是否發生性早熟進行分組，經單因素分析發現，骨齡、身體質量指數(BMI)、性早熟家族史、居住環境、外源性激素、油炸食品、營養保健品、作息、開燈睡覺、過早接觸性信息、規律運動、LH、FSH、E2、DBP、母親初潮時間、父母學歷是影響男童和女童性早熟發生的因素；月經和每天看電視時長也是女童發生性早熟的影響因素(均P<0.05)，見表1。

表1 性早熟與非性早熟兩組兒童基本資料及性激素水平比較結果

2.3不同性別性早熟兒童的多因素分析

以是否發生性早熟(是=1，否=0)為因變量，對單因素分析中差異有統計學意義的變量進行賦值：性早熟家族史(有=1，無=0)、居住環境(化工區=1，非化工區=0)、外源性激素(無=0，偶爾=1，經常=2)、喜好油炸食品(是=1，否=0)、營養保健品(無=0，偶爾=1，經常=2)、作息(不規律=0，規律=1)、開燈睡覺(是=1，否=0)、每天看電視時長(<2h=0，≥2h=1)、過早接觸性信息(是=1，否=0)、規律運動(是=1，否=0)、父母學歷大專及以上(無=0，其中1人=1，兩者都=2)、月經(有=1，無=0)、母親初潮時間(<12歲=1，≥12歲=0)，此外骨齡、BMI、LH、FSH、E2、DBP均為連續變量，賦值完成后將男童和女童分別代入二元Logistic回歸分析，結果顯示：開燈睡覺、骨齡、過早接觸性信息是本地區男童和女童性早熟發生的共同危險因素(均P<0.05)，此外，外源性激素、BMI、E2、DBP、母親初潮時間<12歲是本地區女童性早熟發生的危險因素(均P<0.05)；規律作息、規律運動及父母學歷是本地區男童和女童性早熟發生的保護性因素(均P<0.05)，見表2和表3。

表2 男童性早熟的多因素分析結果

表3 女童性早熟的多因素分析

3討論

3.1國內不同地區兒童性早熟篩出率分析

隨著國民經濟水平的提高，人們的醫療及兒童保健意識不斷上升，對下一代的關注度也隨之上升。近年來，性早熟的發病率呈現上升趨勢，成為兒童內分泌的常見疾病，逐漸成為世界性公共衛生問題。由于性早熟對兒童成長、心理及惡性疾病的發生具有密切的關聯，了解目前兒童性早熟的發病趨勢及相關因素具有切實的臨床意義。目前，國內已有關于兒童性早熟方面的研究，但缺乏全國性的大樣本調查。故目前我國兒童性早熟的發病情況尚不明確，僅有部分地區開展了流行病學調查。任翼等[8]對海口市6～8歲兒童的調查研究顯示，海口市第二性征發育發生率為9.56%(194/2 029)；榮志云等[9]的調查研究顯示，杭州地區女童性早熟的檢驗率為4.51%(105/2 330)；盛麗等[10]的調查研究顯示，寧波市鎮海區兒童性早熟的檢出率為1.28%，可見兒童性早熟的發生存在明顯的地域差異。本研究最終納入6 921名兒童，其中男童3 762例，女童3 159例；最終診斷性早熟兒童96例，篩出率為1.39%，高于早期有關上海地區兒童性早熟發生率為1%的研究報道[11]；本研究中男童12例，女童84例，男童和女童性早熟粗發病率分別為0.32%和2.66%，與盛麗等[10]的研究(男0.09%，女2.41%)報道相近。

3.2兒童性早熟的影響因素分析

目前已明確，男童與女童的內分泌及生長發育情況存在明顯的差異，且有研究證實女童性早熟的發生率明顯高于男童[12]。本研究結果進一步證實了上述結論。兒童的性發育受下丘腦成熟狀態的控制，而下丘腦發育成熟時間與遺傳、營養、應激、物理及疾病等多種因素相關，故性早熟的發生同樣受多種因素的影響，并且可能存在性別差異。

本研究根據性別對性早熟男童和女童的臨床資料進行統計分析結果顯示，多種因素對兒童性早熟的發生存在影響，而開燈睡覺、骨齡、過早接觸性信息是本地區男童和女童性早熟發生的共同危險因素。骨齡作為評價兒童生長發育的重要指標，臨床應用廣泛，并且已成為兒童性早熟診斷的重要參考指標。開燈睡覺是現階段兒童乃至嬰幼兒睡眠中的不良現象之一，多由于恐懼黑暗或起夜方便等原因所致，但長期開燈睡覺不僅影響兒童睡眠質量和免疫力，并且明顯降低褪黑色素的分泌。既往動物實驗表明，褪黑素(MT)可抑制嗎啡戒斷小鼠FSH、LH及T的分泌[13]。此外，張玉仙等[14]研究證實，長光周期組可抑制褪黑激素分泌，而下丘腦分泌GnRH活性增強，促進垂體分泌LH、FSH，而高水平的LH、FSH又可刺激卵巢發育、E2和T分泌，促進女性乳腺的發育和男性第二性征的出現。由于目前手機、平板電腦等科技產品的普及，兒童可通過此媒介接觸到大量的性信息，刺激機體下丘腦-垂體-性腺軸的提前啟動，促進性早熟的發生。

此外，本研究多因素分析結果顯示，外源性激素、BMI、E2、DBP、母親初潮時間<12歲是本地區女童性早熟發生的危險因素。外源性雌激素攝入途徑較多，包括吸入、口服、皮膚慢性吸收等。隨著經濟的發展，女性化妝品種類繁多，其中不乏包括雌激素在內的激素類物質，加之日常包裝類食品、藥品的應用，增加了女童性早熟的發生。國內外研究顯示，肥胖與女童性早熟發生密切相關。Zhang等[15]研究發現，高BMI女童月經初潮年齡明顯早于BMI正常女童。韓煊等[16]研究表明，性早熟女童性激素與BMI密切相關。本研究顯示性早熟女童BMI明顯高于正常女童且高于性早熟男童，多因素分析顯示高BMI是本地區女童性早熟的危險因素，與楊章萍等[17]和Aris等[18]研究結果一致。DBP屬于環境內分泌干擾物，是常見的塑料增塑劑，具有類似于雌激素的作用，可作用于雌激素受體，激發雌激素效應，促進性早熟的發生[19]。雖然本研究多因素分析顯示，居住環境(化工區與非化工區)并非本地區兒童性早熟的危險因素，但由于DBP也是化工產業常見的污染源之一，垃圾廢棄和焚燒導致環境污染，通過水源或食物均可攝入體內，故環境因素仍應被高度重視。近年來上海地區加強了環境治理，對降低環境污染、預防相關疾病的發生具有積極作用。女童的初潮時間多與其母親初潮時間相近。國外研究證實，女性月經初潮年齡遺傳度為(0.49±0.13)(95%CI：0.24～0.73)[20]，且有研究表示，性早熟女童乳房發育與母親初潮時間明顯正相關[21]。楊章萍等[17]的研究顯示，母親初潮年齡是女童性早熟的影響因素，與本研究結果一致。

3.3兒童性早熟的預防和建議

積極的預防和治療兒童性早熟對其生長、發育、心理及相關疾病的預防具有重要的作用，并且隨著兒童保健工作的不斷開展取得了一定成效。因此，通過本研究結果對兒童性早熟的宣傳和預防提出以下建議：本研究結果發現，規律作息、規律運動、父母學歷是兒童性早熟的保護性因素，對性早熟認識的提高可強化家長對孩子的保健意識，并且高學歷的家長對孩子的性教育、作息及飲食等更加科學合理，對兒童用品安全、營養保健品的合理補充更加重視。目前，可借助微信群、QQ群、公眾號等社交工具進行性早熟相關知識的推廣，增加民眾對兒童性早熟的認識。學校應進一步重視兒童的素質教育，聯合家長加強對兒童良好作息及飲食習慣的培養，聯合醫療機構加強兒童保健工作，進一步完善兒童健康管理服務流程。此外，政府應進一步加強環境與兒童相關食品、用品的監督與管理，降低兒童性早熟發生的危險因素，預防兒童性早熟的發生。