慢性粒細胞白血病采用異基因造血干細胞移植臨床研究進展

趙立丹　賀鵬程

【摘要】 慢性粒細胞白血病（CGL）是一類具特征性細胞遺傳學改變以及分子生物學特征干細胞克隆性疾病。Allo-HSCT移植治療是當前臨床公認用以治愈CGL患者的一個可靠方法。本文以綜述Allo-HSCT在治療CGL患者相關機制、移植治療方案、移植后GVHD、GVL、微小殘留白血病細胞及復發等進行綜述，為該病臨床診治提供參考思路。

【關鍵詞】 慢性粒細胞白血病;異基因造血干細胞移植;移植物抗宿主病;復發

【中圖分類號】R115 【文獻標志碼】B 【文章編號】1005-0019（2020）12-230-01

慢性粒細胞白血病（CGL）是白血病患者臨床常見一種類型，該病患病率占慢性白血病患病率90%。CGL患者進入臨床期后需經歷疾病慢性期（CP）、加速進展期（AP）以及急變期（BP）等過程，CP期中位數持續時間為3年、AP期中位數持續時間為3～9個月及BP期中位數持續時間為3～6個月。當前臨床研究提示，針對CGL患者單用化學藥物進行治療只能改善CP期癥狀，而難以有效阻止病程的進展;通過α-干擾素進行治療可有效延長患者生存期，但在停藥后患者癥狀易復發，該治療方法無法根治CGL;基因靶向藥STI-571在CGL患者臨床治療的近期療效明確，但其遠期效果尚未定論;而移植自體造血干細胞治療CGL的復發率則相對較高[1]。相比之下，自異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）方法治療CGL-CP成功的首次報道以來，大量的臨床研究提示，該方法是CGL治療最信賴療法之一[2]。本文主要以綜述Allo-HSCT在治療CGL患者的相關研究進展。

一、Allo-HSCT治療 CGL的機制

異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）前可通過進行大劑量放、化療（預處理）方法清除CGL患者腫瘤細胞、免疫細胞與造血細胞，在患者機體內免疫功能受抑制情況下，植入供者的造血干細胞，以使CGL患者實現造血與免疫功能重建，且通過移植物的抗白血病效應（GVL）清除機體內微小殘留的白血病，達到對該病的治療目的。Allo-HSCT一直被認為是目前CGL治愈的惟一手段。

二、Allo-HSCT移植方案

Allo-HSCT移植前預處理一般選用骨髓清除性治療方案，其中，最經典治療方案為TBI+Cy方案，即以10～12Gy劑量分2次照射結合注射CTX 60mg/（kg·d），d（-4）～（-3）;針對此類患者臨床也有聯合Bu 4mg/（kg·d），d（-6）～（-5）治療方法。Bu 4mg/（kg·d）與CTX 60mg/（kg·d）聯用治療是近年臨床應用相對較多的一種治療新方案。IBM TR的報道提示，CGL患者采用Allo-HSCT治療各預處理方案對于疾病復發、無病生存率等均無明顯影響[3]。

TBI多次照射相比于單次總量照射的毒性反應低，研究提示，將TBI照射劑量提升至15.5Gy（分7d照射）可降低CGL復發率，但TBI照射方法與劑量的選擇對CGL患者總體生存率而言無明顯影響作用。盡管使用TBI/Cy與使用Bu/Cy進行預處理對于患者移植后總生存率、無病生存率以及白血病的復發率無明顯影響，但針對此類患者采用馬利蘭進行預處理患者出血性膀胱炎、脫發、肝靜脈閉塞病（VOD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）以及阻塞性支氣管炎等發生率相比應用TBI預處理的發生率更高，而馬利蘭在保留患者生育能力相比采用TBI預處理效果更高[4]。馬利蘭預處理應用血藥濃度與疾病復發存在相關性。Sattery等研究報道提示，馬利蘭/環磷酰胺（Bu/Cy）預處理CGL-CP患者后，Bu血藥濃度水平<900ng/ml患者復發率相比Bu血藥濃度水平>900ng/ml患者更高，Bu血藥濃度水平950ng/ml患者在Allo-HSCT移植治療后5年無病生存率達到83%。

三、移植后移植物抗宿主病（GVHD）及移植物抗白血病（GVL）

研究提示，無關供者PBSCT治療的VHD發生率相比無關供者BMT治療更高，臨床防治預防GVHD的同時也對GVL作用進行抑制，從而增加患者白血病的復發率[5]。對此，將GVHD與GVL的作用進行有效分離是移植免疫學研究重點。一般臨床認為針對伴GVHD高危因素患者（多次懷孕供者、HLA不合以及無關供者移植等）宜選擇強烈GVHD預防治療方案，治療方案包括CsA+MTX聯用ATG方案、MMF或去除供者部分T淋巴細胞等。臨床研究發現，CsA聯用MMF在預防GVHD方面具較好作用。此外，α-TNF治療方案對供者T淋巴細胞所導致GVHD及其他類型并發癥中具重要作用，通過α-TNF單克隆抗體進行治療有助于降低患者GVHD發生率及發生嚴重程度，但需注意α-TNF多數只能推遲而無法防治GVHD發生。針對移植后缺乏GVHD患者可通過予以DLI治療以增強GVL作用，針對移植后30d內缺乏GVHD患者則需酌情減少免疫抑制劑的用量。

四、移植后微小殘留病監測與復發診斷

CGL細胞內具明確標記性的Ph染色體與bcr/abl融合基因，是臨床用以監測CGL移植后微小殘留病變以早期復發的重要證據。臨床上細胞遺傳學檢查方法受細胞分裂像的數量影響導致其敏感性相對較差，采用FISH-bcr/abl融合基因探針檢查方法能有效提高診斷敏感性，但該檢測方法檢測細胞量相比采用定量RT-PCR檢測方法更少。Allo-HSCT移植后的長期隨訪中，對患者bcr/abl融合基因定期監測的結果提示，在移植后5年內患者bcr/abl融合基因監測持續陰性患者白血病復發極低，持續、暫時性顯示陽性患者的白血病復發率升高，Allo-HSCT移植后對患者進行分子生物學檢測是移植后早期診斷患者CGL復發的重點。

五、結語

Allo-HSCT移植治療是當前臨床公認用以治愈CGL患者的一個可靠方法。對于CGL患者而言，提高其加速期、急變期移植效果且延長患者生存期是亟需深入研究的重點。此外，對于Allo-HSCT移植患者移植后GVHD、GVL、微小殘留白血病細胞及復發監測需受到重視，可通過GVHD預防治療方案治療，并監測患者Ph染色體與bcr/abl融合基因等指標以及早診斷復發。

參考文獻

[1]荊凌華. 尼洛替尼和伊馬替尼對慢性粒細胞白血病表達譜的影響[J]. 中國現代醫學雜志，2018，28（19）：28-33.

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[3]黃一虹.造血干細胞移植治療白血病及淋巴瘤的臨床研究[J].陜西醫學雜志，2003（12）：1083-1086.

[4]李慶山，毛平等. 非清髓性無關供者臍血移植與同胞供者骨髓移植治療再生障礙性貧血的比較[J]. 中華器官移植雜志，29（4）：238-240.

[5]張濟，李羿，等.應用RT-PCR和熒光原位雜交監測急性早幼粒細胞白血病微小殘留白血病[J].中國實驗診斷學，2012，16（03）：423-425.