Budd-Chiari 綜合征患者介入開通術(shù)后再狹窄處理和遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果

張 偉， 王巧爭(zhēng)， 陳曉偉， 李啟洋， 韓金行， 陳旭東， 徐 克

Budd-Chiari 綜合征指肝靜脈流出道（小肝靜脈至下腔靜脈入右心房口部）任意層面阻塞,但不包括因右心衰或縮窄性心包炎所致肝靜脈流出道阻塞［1］。 該病在西方國(guó)家以單純型肝靜脈阻塞為主,發(fā)病率約為2/百萬［2］,我國(guó)估計(jì)為（7～39）/百萬［3］。 我國(guó)患者流行病學(xué)特點(diǎn)、病因、病變阻塞部位等方面不同于西方國(guó)家,治療方法和策略均與之不同［4］。 由于西方國(guó)家Budd-Chiari 綜合征病因主要為肝靜脈血栓形成, 有學(xué)者提出一種侵入性逐步升級(jí)的治療策略,即從抗凝溶栓開始, 逐步升級(jí)至經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）,最后至肝移植［5］,而采用球囊擴(kuò)張的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty,PTA）或/和支架植入的開通治療應(yīng)用較少。 我國(guó)Budd-Chiari 綜合征常見類型為下腔靜脈和肝靜脈膜性狹窄或閉塞［6］,因此介入開通成為主要治療方法。 國(guó)內(nèi)治療研究結(jié)果顯示,介入開通術(shù)后5 年、10年累積生存率分別為＞80%、＞70%, 5 年、10 年累積通暢率分別為＞90%、＞80%［7-9］。 然而對(duì)于介入開通術(shù)后再狹窄治療及10 年以上生存和通暢情況目前鮮有報(bào)道。 本研究回顧性分析一組介入開通術(shù)后再狹窄Budd-Chiari 綜合征患者, 旨在評(píng)估其遠(yuǎn)期（10 年以上）生存和通暢情況。

1 材料與方法

1.1 患者選擇

收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1983 年11月至2013 年12 月間診斷為Budd-Chiari 綜合征患者臨床資料。 共410 例中63 位重復(fù)入院172 次,排除45 例（5 例繼發(fā)性,25 例誤診,15 例資料不完整）。 余下患者中178 例接受了介入開通治療,治療成功165 例,其中60 例發(fā)生再狹窄,納入本研究。

1.2 Budd-Chiari 綜合征診斷與分型

本組患者經(jīng)彩色多普勒超聲（CDUS）、CT、MRI及靜脈造影等檢查中至少一種確診。 根據(jù)阻塞部位,Budd-Chiari 綜合征分為下腔靜脈型（IVC 型）、肝靜脈型（HV 型）和混合型（Com 型）［10］。 再狹窄指定期隨訪中患者癥狀再發(fā), 并經(jīng)影像學(xué)檢查（CDUS、CT、MRI）證實(shí)開通道狹窄或阻塞。

1.3 再狹窄治療策略

開通后再狹窄的常見原因包括血栓形成、膜性阻塞病變?cè)偕蚬?jié)段性阻塞病變的彈性回縮。 對(duì)于血栓形成引起的再狹窄,如果是新鮮血栓,先予溶栓治療, 溶栓后癥狀未緩解則行PTA 或/和支架植入（壓住血栓貼壁）；如果是陳舊性血栓,行支架植入。 對(duì)于非血栓性再狹窄, 無論初始治療是單純PTA 還是PTA+支架植入,均先行PTA,之后觀察療效,若癥狀明顯緩解,繼續(xù)隨訪觀察,否則予以進(jìn)一步治療。 對(duì)于膜性病變引起的再狹窄,PTA 擴(kuò)張從小球囊開始逐漸至大直徑球囊。 對(duì)于節(jié)段性或長(zhǎng)段再狹窄,則考慮支架植入。 本中心對(duì)于支架植入持謹(jǐn)慎態(tài)度,一般僅應(yīng)用于PTA 療效不佳或多次PTA后仍狹窄患者。 此外,一旦介入開通治療無效,即考慮行TIPS。 所有患者術(shù)后均接受肝素治療5～7 d,之后繼續(xù)華法林抗凝治療6～12 個(gè)月,期間定期復(fù)查凝血指標(biāo),調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2～3。

1.4 隨訪

患者出院后采用電話隨訪（患者本人或家屬）或定期門診隨訪,填寫隨訪表,內(nèi)容包括患者一般情況、癥狀有無復(fù)發(fā)、近期檢查結(jié)果、用藥情況等。隨訪截止日期為2014 年12 月31 日, 或患者死亡日期,或最后一次門診復(fù)查日期（如果失訪）。 如果隨訪期間患者癥狀再發(fā),考慮再狹窄可能,經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或本院門診復(fù)查證實(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均由SPSS 21.0 軟件完成。 分類數(shù)據(jù)以絕對(duì)值和比例表示,比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切檢驗(yàn)。 連續(xù)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和范圍表示, 比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或單因素方差分析。 累積生存率通過Kaplan-Meier 生存曲線評(píng)估,相互比較用log-rank 檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

60 例原發(fā)性Budd-Chiari 綜合征介入開通術(shù)后再狹窄患者中男40 例, 女20 例, 中位年齡39 歲（14～80 歲）。 根據(jù)患者初始開通治療方式,分為單純PTA 治療組（40 例,其中Com 型27 例,IVC 型5例,HV 型8 例）、PTA+支架植入組（20 例,其中Com型13 例,IVC 型6 例,HV 型1 例）。 兩組患者基線資料存有一定差異。

單純PTA 治療組出院1 年內(nèi)、5 年內(nèi)、10 年內(nèi)發(fā)生再狹窄分別為15 例（37.5%）、34 例（85%）、38例（95%）,初始通暢中位時(shí)間為19 個(gè)月（1～136 個(gè)月）；PTA+支架植入組出院1 年內(nèi)、5 年內(nèi)、10 年內(nèi)發(fā)生再狹窄分別為10 例（50%）、18 例（90%）、19 例（95%）,初始通暢率中位時(shí)間為14.5 個(gè)月（0.5～196個(gè)月）。 單純PTA 治療組19 例再狹窄接受PTA 治療,8 例PTA+支架植入,13 例拒絕進(jìn)一步治療；接受治療的27 例中5 例隨訪中又發(fā)生第2 次再狹窄,2 例第3 次再狹窄,1 例第4 次再狹窄, 根據(jù)本研究治療策略（圖1）共給予27 次單純PTA 治療和8 次PTA+支架植入。 PTA+支架植入組10 例再狹窄接受PTA 治療,1 例PTA+支架植入,9 例拒絕進(jìn)一步治療； 接受治療的11 例中5 例隨訪中發(fā)生第2次再狹窄,3 例第3 次再狹窄,1 例第4 次再狹窄,根據(jù)本研究治療策略共給予21 次單純PTA 治療和1 次PTA+支架植入。

圖1 介入開通術(shù)后再狹治療策略流程圖

單純PTA 治療組患者中位隨訪時(shí)間61.5 個(gè)月（1～313 個(gè)月）,術(shù)后中位生存時(shí)間36 個(gè)月（1～123個(gè)月）；13 例死亡（肝功能衰竭7 例,肝癌3 例,上消化道出血3 例）與Budd-Chiari 綜合征相關(guān),3 例死亡（高血壓顱內(nèi)出血、彌散性血管內(nèi)凝血、交通事故各1 例）與Budd-Chiari 綜合征無關(guān),見表1。 PTA+支架植入組患者中位隨訪時(shí)間52.5 個(gè)月（2～276個(gè)月）, 術(shù)后中位生存時(shí)間為30 個(gè)月（2～239 個(gè)月）；10 例死亡（肝臟功能衰竭5 例,上消化道出血2 例,肝性腦病2 例,肝癌1 例）,其中包括所有9 例拒絕進(jìn)一步治療患者,見表1。

兩組患者介入開通治療后總體1 年、5 年、10年、20 年、25 年累積生存率分別為89.8%、 66.2%、61.1%,、50.2%、50.2%（圖2①）； 單純PTA 治療組、PTA+支架植入組1 年、5 年、10 年、20 年、25 年累積生存率分別為94.9%、71.8%、63.8%、59.3%、59.3%（圖2②）,79.7%、55.5%、55.5%、48.6%、NA（未獲得）（圖2③）；38 例再狹窄后接受進(jìn)一步治療患者1年、5 年、10 年、20 年、25 年累積生存率分別為分別為100%、78.3%、78.3%、70.5%、70.5%,22 例拒絕進(jìn)一步治療患者分別為72.7%、45.9%、30.6%、10.2%、NA（未獲得）,兩部分患者間比較（兩者基線資料無顯著異質(zhì)性）, 差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖2④）。

表1 兩組介入開通治療后再狹窄患者治療與隨訪結(jié)果 n（%）

圖2 兩組患者介入開通治療后生存分析曲線圖

3 討論

本研究回顧性分析了一組60 例原發(fā)性Budd-Chiari 綜合征介入開通術(shù)后再狹窄患者治療與遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間超過300 個(gè)月（25 年）。 本研究所定義的再狹窄指介入開通（PTA 和/或支架植入）術(shù)后出現(xiàn)癥狀再發(fā),并經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)原開通道出現(xiàn)狹窄、 閉塞或肝靜脈流出道出現(xiàn)新的狹窄、 閉塞。 有研究報(bào)道介入開通術(shù)后1 年、5 年、10年累積初始通暢率分別為87%、77%、58%［9］。 一項(xiàng)meta 分析報(bào)道顯示,初始開通后1 年內(nèi)再狹窄發(fā)生率為5.5%（4.3%～6.7%）［11］。 本組患者近50%再狹窄發(fā)生于術(shù)后第1 年［單純PTA 治療組為37.5%（15/40）,PTA+支架植入組為50%（10/20）］,提示開通術(shù)后1 年內(nèi)是再狹窄高發(fā)時(shí)期,需要加強(qiáng)隨訪觀察,并積極預(yù)防再狹窄發(fā)生。

本研究關(guān)注的重點(diǎn)是再狹窄患者治療策略,主張定期隨訪,發(fā)生再狹窄后積極治療。 采用侵入性逐步升級(jí)方式, 先從PTA 開始, 若多次PTA 無效（包括大直徑球囊擴(kuò)張）則采用支架植入,但支架植入一定要慎重。 支架在體內(nèi)作為一種異物的長(zhǎng)期影響目前仍不明確,且已有支架斷裂移位、阻擋肝靜脈口部的報(bào)道［12-13］。因此,治療過程中何時(shí)需植入支架,需要綜合權(quán)衡利弊,尤其是遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)的問題值得關(guān)注。 本組60 例再狹窄患者中2 例出現(xiàn)4次再狹窄,其中1 例在單純PTA 治療組,經(jīng)3 次球囊擴(kuò)張后植入支架；另1 例在PTA+支架植入組,經(jīng)2 次球囊擴(kuò)張后再次植入支架。 對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)再狹窄患者,首先要明確病因,尋找可能存在的誘因并予以治療,在此基礎(chǔ)上考慮支架植入。 同時(shí)還需要考慮,如果支架植入后仍發(fā)生再狹窄,或支架阻塞不能開通,由此導(dǎo)致竇后性門靜脈高壓（或伴有竇性門靜脈高壓、慢性淤血性肝硬化）,那么TIPS 是否可行,前期植入的支架是否會(huì)對(duì)TIPS 手術(shù)造成影響［14］。 何時(shí)是轉(zhuǎn)行TIPS 的最佳時(shí)機(jī),有待于進(jìn)一步研究。

肝功能衰竭、消化道出血和肝癌是本組患者死亡的主要原因。 肝功能衰竭主要是在慢性肝病基礎(chǔ)上伴發(fā)急性肝功能衰竭（血栓形成）,或是肝硬化緩慢進(jìn)展逐漸發(fā)展至終末期肝病,肝臟功能無法代償所致［15］。 消化道出血主要原因考慮是肝臟長(zhǎng)期淤血不能緩解（同時(shí)可能伴有病毒性及乙醇性肝病）導(dǎo)致肝臟逐漸硬化,發(fā)展為竇性門靜脈高壓,由此引起突發(fā)致死性消化道大出血［16］。 肝癌是值得重點(diǎn)關(guān)注的死因,Budd-Chiari 綜合征患者出現(xiàn)肝癌, 既往研究多認(rèn)為IVC 型或Com 型患者多見,但也有HV型患者出現(xiàn)肝癌的報(bào)道,原因可能與肝臟血供方式改變、肝動(dòng)脈供血比例增加有關(guān)［17-18］。

之前諸多研究顯示再狹窄是影響生存的重要因素［8-9,19-20］,本研究也得以證實(shí)。 本組再狹窄患者5年、10 年累積生存率分別為66.2%、61.1%, 低于Budd-Chiari 綜合征患者5 年、10 年累積生存率（分別為80%、70%）, 說明再狹窄患者遠(yuǎn)期預(yù)后不容樂觀, 尤其是再狹窄后拒絕進(jìn)一步治療患者,20 年累積生存率僅為10%。 本組再狹窄后接受治療患者總體生存率顯著優(yōu)于拒絕治療患者,10 年、20 年生存率分別達(dá)到78%、70%,結(jié)果令人滿意。 治療組中接受單純PTA 治療患者生存率似乎優(yōu)于PTA+支架植入患者,但支架植入患者一般基線情況較單純PTA治療患者嚴(yán)重,因此未直接比較,當(dāng)然也不能否定支架的作用。 此外,再狹窄后拒絕治療患者病程可間接模擬Budd-Chiari 綜合征自然病程,1 年、5 年、10 年、20 年累積生存率分別約為70%、50%、30%、10%,目前隨訪未發(fā)現(xiàn)生存超過25 年患者。

本研究存在不足之處:作為回顧性研究,數(shù)據(jù)完整性存在缺陷, 有選擇偏倚； 患者分組根據(jù)治療方式,無法保證各組基線水平均衡,涉及組間可比性和結(jié)果可靠程度；患者樣本量較小,未進(jìn)一步亞組分析。期待進(jìn)一步開展多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。

綜上所述, 介入開通術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪非常重要。積極治療再狹窄可改善患者預(yù)后。 從球囊擴(kuò)張開始逐步升級(jí),根據(jù)療效判斷是否需要進(jìn)一步增加侵入性操作,治療后可獲得令人滿意的效果。