CT引導下無水乙醇聯合射頻消融及內化療治療早期肺癌的臨床研究

井緒東 何敬凱

【摘?要】目的：探討非小細胞肺癌患者接受射頻聯合無水乙醇消融及內化療術后的療效及生存期。方法：回顧性分析經聯合消融治療62例不同大小、不同病理類型肺癌的臨床資料，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用行X列表資料的χ2檢驗分析其療效。結果：聯合消融術后肺癌腫瘤直徑：≤3cm、3-5cm、≥5cm;完全消融率分別為93.3%、87.1%、62.5%;1、2、3年生存率分別為100%、100%、88%;100%、90.3%、68%;93.7%、87.5%、56.3%。不同病理類型（鱗癌/腺癌）完全消融率及生存率未發現統計學差異。結論：對于≤3cm腫瘤聯合消融術是一種安全有效的肺癌治療方法，在降低消融風險的同時，可提高完全消融率，生存率。

【關鍵詞】肺癌;射頻消融;化學消融;內化療

【中圖分類號】R734???【文獻標識碼】A????【文章編號】1672-3783（2020）10-0019-02

Clinical study on the treatment of early-stage lung cancer with CT-guid anhydrous ethanol combinded with radiofrequency ablation and internal chemotherapy

Jing xu-dong，He jing-kai

（Department of Medical oncotherapy，Wenshang County People's Hospital，Shandong-Jining 272500，China）

【Abstract】Objective：To investigate the survival time and the effect of radiofrequency ablation（RFA）combinded with anhydrous ethanol and internal chemotherapy -treated NSCLC patients.Methods： The clinical data of 62 cases of lung cancer with different sizes and pathological types were retrospectively analyzed.The survival curve was plotted by Kaplan-meier method，and the efficacy was analyzed by means of the X2 test analysis of row X list data.Results： The Lung cancer patients （Tumor diameter≤3cm、3-5cm、≥5cm） cumulative survival rates of the-treated NSCLC model at 1，2 and 3years were 100%、100%、88%;100%、90.3%、68%;93.7%、87.5%、56.3%?respectively. And the completed ablation rates were 93.3%、87.1%、62.5%;respectively.No statistically significant difference was found between the completed ablation rate and?cumulative survival rate of the different pathological （squamous cell carcinoma/carpal carcinoma）.Conclusions：RFA is a safe and effective treatment for NSCLC，especially for small ones which tumor diameter≤3cm.It can improve the rate of complete ablation while reducing the risk of ablation

【Key words】Lung cancer;radiofrequency ablation;chemoradiation;internal chemotherapy

Ⅰ，Ⅱ期肺癌的常規治療手段是肺葉切除術聯合縱隔淋巴結清掃，但是隨著慢性阻塞性肺病中肺癌的年發病率逐步增高，且肺癌患者往往伴隨的其他重要臟器病變，致手術切除率在逐步下降。自2000年肺射頻消融治療肺癌以來，已被證明其可以最小的并發癥風險增加生存率[1]。研究證實[2]鑒于肺組織的熱沉降效應，其中的癌腫是全身各組織中最適合射頻消融術治療的一個種類。2012年來我們使用無水乙醇聯合射頻消融并結合瘤內化療技術治療肺癌，取得較好療效，匯報如下：

1 資料與方法

1.1患者選擇及資料

自2012年來，所有的入組患者均經肺活檢，明確診斷為肺癌的較早期患者，縱膈淋巴結腫大≤1cm也可入組，部分有病灶側少量胸水患者在胸腔熱灌注化療2-3次后再予以聯合消融，腫瘤距大血管、主支氣管、心臟、食管>1cm，無重癥感染及凝血障礙，如表1所示。

1.2術前準備

消融前半小時內準備鎮靜安定10mg 肌肉注射、鎮咳可待因30mg口服，與氣管聯系密切據體質狀況可加量止痛藥物鹽酸布桂嗪100mg;拮抗迷走神經興奮藥物 654-2;阿托品;利多卡因注射劑據胸膜近或胸膜浸潤，地塞米松準備無水乙醇滲漏于氣管主要設備采用WE7568多極射頻腫瘤消融儀（針）（北京為爾福電子公司生產）。

1.3 CT引導下穿刺聯合消融

根據最近、安全、患者舒適、和方便操作原則選擇穿刺點，在CT引導下，實行一步或分步進針法，穿刺進入腫瘤內部[3]據腫瘤大小，及形狀展開子針，施行單步消融或逐步退針的分步消融，設置溫度為70-90℃，加熱功率逐漸提升，使電阻抗逐漸緩慢增加避免組織炭化[4]。當靶點升溫至設定溫度時，計時消融治療時間，根據腫瘤的直徑，逐步伸展子針的長度至腫瘤邊緣，并推注適量利多卡因，每治療靶區消融約15-20分鐘，待各子針測溫基本一致，并趨于主針設定溫度時，（腫瘤周邊消融時間較中心要長些），或在60秒內，如果消融儀器窗口重復顯示為阻抗峰值（數值大約為90）則表明電極周圍的組織已成功完全消融[5]。完成一個靶點熱消融后，再向瘤內推注無水乙醇（一般用量：直徑<3cm無水乙醇用量為2Dml，直徑>5cm無水乙醇用量為πDml;D為腫瘤最大直徑，最外周注射總量的80%，逐步收子針，中心區域注射20%）;治療中復查CT，當顯示腫瘤周圍10mm-15mm的正常肺組織呈現磨玻璃樣改變時結束治療。

1.4瘤內化療

待無水乙醇注射及其作用完畢后（注射完成3-5分鐘后），回收子針進入腫瘤中心區，經消融電極針卡鉑200 mg，或順鉑60mg通過射頻消融電極針的注藥孔，緩慢注射到腫瘤內。最后回收子針行針道消融，同時拔針，包扎穿刺點。再次CT掃描，觀察病灶變化、藥物的分布和有無氣胸、出血等并發癥發生。

1.5術后評估與隨訪

早期評估、主針準確命中靶點，射頻消融釋放子電極針完全覆蓋腫瘤，聯合消融治療后腫瘤周圍正常肺組織呈毛玻璃樣變化，可以判定治療成功。一個月后， CT顯示靶區域外形變化，強化掃描示有無血管強化。3個月內細針活檢，腫瘤壞死、炎性細胞浸潤情況、原腫瘤部位能否查到瘤細胞。治療后3個月左右治療區域是否回縮到原來的大小。6個月以后，治療區域CT值的變化，增強掃描有無強化。消融區域變化，有無形成疤痕或者空洞[6]。晚期評判消融治療組患者在治療后生存時間及生存質量是否有明顯提高[7]及腫瘤相關癥狀及腫瘤相關的疲勞綜合征是否有改善。

1.6統計學分析

采用SPSS 17.0統計分析軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1影像學療效評價

統計分析顯示：腫瘤直徑≤3cm 15人，其中完全消融14人消融率約93.3%;3-5cm組31人，完全消融27人，完全消融率約87.1%;≥5cm入組16人，完全消融10人，完全消融率約62.5%;經行X列表資料的χ2檢驗：χ2=6.038;p=0.049.可認為單次射頻消融的完全消融率與腫瘤直徑大小有關，直徑越小，單次完全消融概率高。對于不同的腫瘤病理類型鱗癌29人，完全消融25人完全消融率約86.2%;腺癌入組33人，完全消融26人完全消融率約82.3%;χ2檢驗：χ2=0.582;p=0.45，提示不同的腫瘤病理類型的完全消融率無明顯差別，上述看出消融完畢至1月，即刻見腫瘤周圍正常肺組織呈毛玻璃樣變化，腫瘤較消融前增大[8]，RFA數天后，腫瘤及瘤周組織將出現動態的壞死性過程，細胞溶解和炎癥，使病變損傷區擴大[9]這種擴大，是由于腫瘤射頻消融后組織的正常演變[10]，還是由于不完全消融所致的腫瘤復發，應注意正確區分[11]，3月后可見消融區域邊界變清晰，腫瘤恢復至原始大小或較消融前縮小，6月后腫瘤體積明顯縮小或基本消失。詳見圖a所示。

2.2安全性分析

前三位的并發癥為發熱、出血及液（氣）胸[12]的平均發生率約為17.8%：6.45%：4.84%;在頻率方面，胸腔積液為常見的并發癥;通常積液較少，可自愈，無癥狀。它可以是一個熱損傷的反應。常出現RFA 1-2周內。氣胸（圖12）。它是在所有消融方式中，最常見的并發癥。它通常是無癥狀的。它通常發生在RFA兩小時內[5]。在連續的X射線的顯示進行性增加或有癥狀或肺氣腫時需要及時排出積氣。由于晚期氣胸是由于胸膜下壞死或支氣管-胸膜瘺造成的通常不用特殊處理，胸膜瘺或壞死引起的氣胸診斷時間術后24±66小時。實施針道消融降低了氣胸風險。由支氣管-胸膜瘺（BPF）引起的氣胸可以持續1—2周。其中病灶越小發熱的概率小，可能與組織壞死的反應性相關。更大的消融實質體積和肺浸潤為發展的重要因素和發燒的發展有關，一般不超過38.5℃，不需特殊處理[13]。

2.3生存質量分析

生存曲線提示腫瘤直徑≤3cm;3-5cm;≥5cm生存平均時間為53.17±3.80;45.52±2.73;38.92±2.75，其95% 置信區間分別為[45.7-60.6]月;[40.2-50.9]月;[33.5-44.3]月

聯合消融后≤3cm;3-5cm;≥5cm 2、3、5年生存率分別為100%、88%、85%;90.3%、70%、68%;5年生存率差異較大，有近50%生存率直接降為20%以下。有生存率曲線可看出≤3cm組與其他兩組幾乎無交叉，而3-5cm;≥5cm兩組存在不同時間上的交叉，經Log-rank檢驗直徑≤3cm組的生存時間較其余兩組生存時間長（χ2=6.565;p=0.038），其他兩組間差異不明顯。對于> 3厘米的通過射頻治療的肺原發腫瘤和轉移性肺癌[14]，5年生存期有所下降[11]。

生存曲線提示鱗癌、腺癌生存中位時間為42;48月，2及3、5年生存率分別為92%、86%;67%、70%;20%、30%;有生存率曲線可看出鱗癌、腺癌兩組存在不同時間上的交叉，經Log-rank檢驗（χ2=1.271，p=0.53），提示兩組間無統計學差異。

3 討論

而溫度在60℃≥?幾乎瞬間殺死腫瘤。而健康細胞具有更大的熱耐受性，需要溫度> 60?C死亡和而 腫瘤細胞在41?C就可引起死亡。然而，超過100?C溫度，汽化和碳化發生，從而降低了有效的電流傳導到組織，增加阻抗，減少壞死體積。這就是為什么溫度60和100?C理想之間[15]，可得到理想的毛玻璃暈（GGH）[16]RFA 能否達到完全消融取決于消融的熱劑量及熱傳導效應，能量公式：能量（J）=瓦特（W）×治療時間（s），成功消融的早期指標：a.毛玻璃暈（GGH）伴擴大。RFA后立即出現瘤周GGH。病理方面，它是代表性凝固性壞死也有充血、炎癥和出血。中央層，細胞出現凝固性壞死伴有核濃縮及染色質凝聚的細胞 --肺泡腔充滿透明液體在周邊的2.6 -4.1毫米[17]，由非壞死出血區域及充血和中性粒細胞浸潤或耐受消融而存活的腫瘤細胞形成的領域。一個5-10毫米的毛玻璃影厚度（從腫瘤邊緣測起）提示腫瘤消融完全[18]。因為腫瘤細胞可以在毛玻璃影的外圍層存在，故毛玻璃（兩側）有一個15毫米的厚度GGH與高完全消融指數（術后18月完全消融率高達96%）呈顯著相關[19]。一般來說，在顯微鏡下證實腺癌越過瘤周組織達8毫米，鱗狀細胞癌約為6毫米。如果我們消融范圍達到腫瘤邊緣（即腫瘤實際邊緣+6/8mm）就會覆蓋腫瘤的95%面積，而達到完全消融[20]。這也是我們選擇<0.5-1厘米消融邊緣的原因及證據所在。試驗數據也證實≤3cm腫瘤，伴隨著其完全消融率的增高，5年生存率也在上升，同時顯示出了與其他組的差異，也證明了最佳消融直徑為3cm以下，伴隨著無水乙醇化學消融的注入，有同直徑腫瘤完全消融率增加的趨勢，并保持多個消融指針不需要穿刺到瘤體外，而增加了安全性。其他的如消融組織出現空化、空洞或有氣泡的、比消融之前CT值下降。消融周圍良性強化、胸腔積液或胸膜增厚，肺門和縱隔淋巴結腫大消融周圍良性強化，它被認為是一個積極的治療成功反應的標志。反之：如果GGH不完整或<5毫米厚，或剛消融后，如果損傷區域面積不擴大 或是不同心的結節狀或不規則地，或偏心強化。從第三個月后偏心生長或球狀生長;通常偏心強化;在靜脈增強掃描CT中CT值增加10HU，消融損傷區沒有良性強化周邊環且CT值上升15HU;上述提示腫瘤活動，消融不完全。不完全的消融有利于疾病的局部復發和病情進展[21]，并減少中位生存[22]。無水乙醇的作用瘤體內注射無水酒精（PEI）治療肺癌，可使瘤內血管發生壞死及管腔閉合[23]。由于較大的腫瘤可能存在纖維分隔、質地不均勻、腫瘤包膜等PEI使腫瘤病灶消融不完全，局部復發率較高，而RFA治療效果受腫瘤質地等影響較PEI小，使腫瘤組織發生凝固性壞死，并且在RFA 的高溫作用下，腫瘤組織間隙的通透性增加，PEI 的彌散度也相應提高。

PEI可使血管栓塞，減少RFA熱流失，術中每次子針伸出后先予以利多卡因推注，即可止痛又可增加熱量擴散透入，射頻聯合化療和抗血管生成治療，可致腫瘤壞死面積增大[24] 酒精注入主要以腫瘤邊緣為主約占總劑量的80%，逐步內收，盡可能均勻注射（可通過子針伸展長度控制，注射劑量約πdml，3cm以上腫瘤克適當加量），完全消融并不表示體內腫瘤完全被殺滅，周圍影像未發現的轉移淋巴結、水腫充血帶散在的、甚至壞死區仍有可能存在有活性的腫瘤細胞，這是患者以后復發的根源及一般消融后尚需化療進一步清掃的依據所在。即使影像學提示腫瘤完全消融，在6月后仍需定期復查，腫瘤仍存在復發可能性，瘤內注射使用油劑溶解的鉑類，可適當延緩局部吸收速度，同時局部組織的熱效應能增加癌細胞對化療的敏感性[25]從而殺滅水腫帶滯留的活性瘤細胞[[26]另外：RFA+PEI 組只需較少的能量就能達到與單純RFA 組相當的消融壞死范圍。在得到―理想的消融壞死范圍的同時，減少RFA 能量做功的時間及功率大小，這樣可以減少RFA 對人體的損傷，從而在治療特殊位置腫瘤時（如靠近膈，膽囊或重要脈管旁等），可使用這種較為“溫和”的方法，減少對周圍組織的刺激，從而減少RFA 并發癥的發生。影像學引導無水酒精可提高單極RFA 的消融范圍，尤其是在特殊位置腫瘤的治療時，減少了RFA 的做功及治療不徹底的現象，如腫瘤灶的殘存率和復發率的發生，提高了單極RFA 治療肝癌的效果。

參考文獻

[1] Webb H，Lubner MG，Hinshaw JL. Thermal ablation. Semin Roentgenol. 2011;46：133-141.

[2] Du SH，Qin D，Pang RQ，etal.Long-term E?cacy of Radiofrequency Ablation Combined???????with Chemotherapy in the Treatment of Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer-A Retrospective Study[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2017，20（10）： 675-682.

[3] 劉寶東，支修益影像引導射頻消融治療肺部腫瘤專家共識（2015年版）[J].中國肺癌雜志，2015，18（5）：251-259.

[4] Ahmed M，Goldberg SN.Basic science research in thermal ablation.Surg Oncol Clin N Am，2011，20：237-258.

[5] Healey TT，Dupuy DE.Radiofrequency ablation：a safe and effective treatment in nonoperative patients with early-stage lung cancer[J].Cancer J，2011，17：33-37.

[6] Hiraki T，Gobara H，Fujiwara H，Ishii H， Tomita K， Uka M，etal.Lung cancer ablation： complications[J].Semin Interv Radiol，2013，30：169-175.

[7] 鐘勝，譚小明，蔡越飛，射頻及微波消融治療與單純化療對中晚期非小細胞肺癌生活質量的影響[J].現代醫用影像學，2016，25（2）：249-251.

[8] Sharma A，Moore WH，Lanuti M，Shepard J-AO. How I do it：radiofrequency ablation and cryoablation of lung tumors[J].J Thorac Imaging，2011，26：162-174.

[9] Chheang S，Abtin F，Guteirrez A，Genshaft S，Suh R.Imaging features following thermal ablation of lung malignancies[J].Semin Interv Radiol，2013，30：157-168.

[10] Alexander ES，Dupuy DE.Lung cancer ablation： technologies and techniques[J].Semin Interv Radiol，2013，30：141-150.

[11] Baisi A，de Simone M，Raveglia F，Ciof? U.Thermal ablation in the treatment of lung cancer： present and future[J].Eur J Cardiothorac Surg，2013，43：683-686.

[12] 曾川，張獻全.肺癌的射頻消融治療現狀及進展[J/CD].中華肺部疾病雜志，2015，8（2）： 245-247.

[13] 楊光釗.肺惡性腫瘤的射頻消融治療進展[J].現代實用醫學，2016，28（5）：564-566.

[14] Schlijper RCJ，Grutters JPC，Houben R，etal.What to choose as radical local treatment for lung metastases from colo-rectal cancer：surgery or radiofrequency ablation[J].Cancer Treat Rev，2014;40：60-67.