3D-STI技術對局部晚期NSCLC同步放化療患者早期左室收縮功能的研究

李錦秋，王義成，張志林，劉宏強，盧秀榮

河北北方學院附屬第一醫院 a. 放療科；b. 超聲科，河北 張家口 075000

引言

惡性腫瘤放化療相關心臟損害在乳腺癌及兒童淋巴瘤長期生存者中的數據發表后[1-3]，癌癥治療相關心血管系統急慢性損傷逐漸引起大家關注，但由于腫瘤治療的傳統化療、放療及新手段靶向治療、免疫治療等不同方式產生損害的病理生理改變存在差異，同時早期損害癥狀隱匿，當前國內外尚未形成這一損害監測、治療、隨訪的指南。心功能不全-特別是左室射血分數（Left Ventricular End Systolic Diameter，LVEF）降低是確定心臟毒性的常用方法[4]，普通的二維超聲技術可滿足大多數臨床需求，但LVEF 不能準確的測定心肌收縮力，且不同測定方法間LVEF 一致性限度較寬。三維斑點追蹤技術（Three-Dimensional Speckle-Tracking Imaging，3D-STI）是在二維斑點追蹤技術（Two-Dimensional Speckle-Tracking Imaging，2D-STI） 和實時三維超聲心動圖（Real-Time Three-Dimensional Echocardiography，RT-3DE）的基礎上發展起來的一種新興技術，通過采集左心室的三維全容積圖像，獲得心肌應變參數，可定量評估心臟功能。對于應用同步放化療治療的局部晚期非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Caner，NSCLC）患者，放療和化療兩種惡性腫瘤治療手段同時產生心臟毒性。本研究應用二維LVEF 及3D-STI 技術檢測患者左室收縮功能的變化，檢驗3D-STI 技術能否比二維超聲技術更早發現同時放化療對患者左心收縮功能的損傷，為放化療早期心臟毒性的臨床診斷、病情監測及危險分層提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018 年2 月至2019 年2 月于我院放療科進行同步放化療的III 期左側NSCLC 患者45 例，其中男34 人，女11 人，年齡范圍39～76 歲，平均年齡63.15±5.76 歲；腺癌21 例，鱗癌23 例，腺鱗癌1 例。入組標準：① 組織病理學證實肺癌；② 分期符合AJCC 第8 版分期標準[5]；③ 卡氏評分≥70 分；④ 愿意接受并能夠按時完成本研究各項觀察指標采集；⑤ 患者均知情同意。排除標準：① 治療前患有急慢性心臟病，包括心肌炎、心律失常、心臟瓣膜病等；② 既往行冠脈支架植入；③ 既往接受化療；④ 既往接受胸部放療。本研究經醫院倫理委員會批準。患者一般資料詳情，見表1。

表1 患者一般資料詳情

1.2 儀器與方法

1.2.1 放療儀器與方法

臨床評估患者同步放化療適應癥明確后，行CT 增強引導下熱塑膜定位，放療靶區勾畫系統為Elekta Focal 工作站，放療計劃制定系統為Elekta XIO 系統，放療實施設備為ElektaSyngery 或Elekta Compact 放療機，放療方式為調強放射治療（Intensity-Modulated Radiation Therapy，IMRT），常規分割，放療總劑量60～66 Gy，1.8～2.2 Gy/次，5 次/周。心臟危及器官的勾畫按照RTOG 標準，包括心肌組織及心包，不包括大血管和冠狀動脈，心臟劑量限制心臟V30＜40%（大于30 Gy 照射時的心臟體積百分比），心臟平均劑量≤30 Gy。

1.2.2 化療方法

第1 周期化療開始時間在放療開始的前后3 d 之內均認為屬于同步放化療，同步化療共2 周期。化療方案均為含鉑雙藥，21 d 一周期，順鉑按75 mg 每平方米體表面積、分兩天輸注，對于年齡＞70 歲、腎功能不全（肌酐清除率＜50 mL/min）的不適宜使用順鉑者更換為奈達鉑，按75 mg 每平方米體表面積、分兩天輸注；鉑類之外的化療藥物，鱗癌選用紫杉醇，145 mg 每平方米體表面積、第1 天輸注，腺癌及腺鱗癌選用培美曲塞二鈉，500 mg 每平方米體表面積、第1 天輸注。

1.2.3 超聲儀器及方法

1.2.3.1 超聲儀器及檢查時間點

采用Toshiba Artida SSH-880CV彩色多普勒超聲診斷儀，配備有3DT 分析軟件，超聲心動圖檢查選用PST-25SX 三維矩陣型探頭（頻率1.0～3.0 MHz）和PST-30SBT 二維探頭（頻率2.5～5.0 MHz）。患者在放療前、放療過程中（放療完成約40 Gy）、放療結束后1 月進行超聲心動圖檢查，按照《2016 ESC 癌癥治療與心血管毒性的意見書》[4]，以LVEF 測量值較基線水平下降絕對值≥10%，為左室收縮功能損傷的標準。

1.2.3.2 常規超聲心動圖檢查方法

囑咐受試者取左側臥位，平靜呼吸，連接心電圖，先行常規二維超聲心動圖檢查，將探頭置于胸骨旁，獲得左心室長軸切面，M 型超聲測量左心室收縮末期內徑（Left Ventricular End Systolic Diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVEDD），記錄LVEF，連續三次測量取平均值。

1.2.3.3 3D-STI檢查方法

選用PST-25SX 三維探頭，將探頭置于心尖聲窗，獲得標準心尖四腔心切面，進入“Pre-4”模式，調整探頭位置，同時顯示四腔及兩腔切面，圖像滿意后啟動“Full-4D”功能鍵，連續記錄4 個心動周期左心室全容積動態圖像并存儲，要求左心室心內膜及心外膜輪廓清晰。啟動3DT 分析軟件，進入4D 模式，分別于心尖四腔及兩腔切面的二尖瓣前后瓣葉根部及心尖心內膜各取一點，系統自動生成感興趣區，隨時調整感興趣寬度，使之左心室心肌厚度保持一致，追蹤1 個心動周期內的左心室室壁運動。追蹤結束后，系統自動得出各應變參數，即左心室整體縱向應變（Global Longitudinal Strain，GLS）、整體圓周應變（Global Circumferential Strain，GCS）、整體徑向應變（Global Radial Strain，GRS）及整體面積應變（Global Area Strain，GAS），以及相對應的縱向應變牛眼圖面積應變及牛眼圖（如圖1～2），所有數據均測量3 次取平均值。

1.3 統計方法

采用IBM SPSS25.0 統計軟件分析，計數資料以率（%）表示，計量資料以均數±標準差±s表示，各組測量數據比較采用重復測量資料的方差分析，首先箱線圖判斷數據無異常值，經Shapiro-Wilk 檢驗數據是否服從正態分布。繪制3D-STI 各參數的ROC 曲線，分析各參數在評價左側局部晚期NSCLC 患者行同步放化療相關左心收縮功能損害中的價值。P＜0.05 具有統計學差異，P＜0.01 為具有顯著統計學差異。

圖1 牛眼圖結果

2 結果

2.1 放療參數

全組患者平均心臟最大劑量Dmax（62.21±12.46）Gy，平均劑量Dmean（22.19±10.04）Gy，V5（65.1±27.4）%，V30（31.2±23.9）%，V40（22.6±17.8）%，V60（5.8±4.7）%。

2.2 二維超聲指標

LVESD、LVEDD 和LVEF 組內比較、不同時間節點組間兩兩比較均無統計學差異（P＞0.05）。數據詳情見表2～3。

2.3 3D-STI指標

GLS 不同時間節點測量值組內比較有統計學差異，P值為0.02，放療前、放療中、放療后兩兩比較的結果中，放療中、放療后與放療前比較均有統計學差異，P值分別為0.04、0.02，放療中與放療后比較無差異（P＞0.05）；GAS 不同時間節點測量值組內比較有統計學差異，t值為0.04，三個時間點兩兩比較無差異（P＞0.05）；GRS、GCS 不同時間節點測量值組內比較、兩兩比較均無統計學差異（P＞0.05），數據詳情見表4～5。

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2.4 ROC結果

對二維LVEF、GLS、GAS 進行ROC 曲線繪制，GLS的ROC 曲線下面積為0.823、敏感性為71%、特異性為68%，GAS 的ROC 曲線下面積為0.705、敏感性為67%、特異性為64%，LVEF 的ROC 曲線下面積為0.693、敏感性為53%、特異性為56%。

3 討論

當前惡性腫瘤治療包括多種治療手段，手術、放療、傳統化療、免疫治療及靶向治療是當前腫瘤治療手段的主要構成比，主流抗腫瘤治療均會導致長期或短期心血管系統并發癥，尤以心肌損傷相關心功能不全、心衰等嚴重影響患者預后[6-8]，但抗腫瘤治療相關心臟損害目前尚無標準定義，不同國家地區存在差異，多數臨床研究采用不良事件相關術語描述。被歐洲腫瘤內科學會（ESMO）[9]等引用的有關曲妥珠單抗臨床研究將心臟毒性如下定義：① LVEF降低相關心肌病，可見心臟整體功能下降或超聲心動圖可見室間隔運動減弱；② 充血性心衰的相關癥狀；③ 充血性心衰的臨床體征；④ LVEF 下降，較基線至少降低5%至LVEF 絕對值＜55%，伴充血性心衰的癥狀體征；或LVEF較基線下降至少10%至絕對值＜55%、不伴充血性心衰的癥狀[10]。不同治療手段相關副反應的發生機制、臨床表現存在差異，其中心血管系統不良反應可以表現為血栓栓塞性疾病、心律失常、左室收縮功能障礙等[11]。抗腫瘤藥物相關心臟毒性最常表現為左室功能障礙和心衰[4]。有研究總結蒽環類藥物等化療藥物相關心臟損傷機制包括活性氧自由基的產生、線粒體內鐵代謝失衡和心肌細胞自噬等[12]；免疫治療相關心臟損傷的機制尚未確切，基礎研究提示可能包括心肌抗原激活T 淋巴細胞從而引發自免性心肌炎、破壞外周免疫從而易化激活T 細胞、腫瘤組織與心肌細胞表達共同抗原從而引起“誤傷”等機制[13]；放射性心臟損害機制亦尚未完全清楚，目前認為與內皮細胞損傷、炎癥反應、氧化應激、線粒體內質網損傷、多種細胞因子、鈣超載、多個mRNA 等相關[14]；靶向藥物中以曲妥珠單抗為代表的單克隆抗體治療相關心臟損害機制主要是線粒體和收縮蛋白的結構和功能失常[15]，另一類酪氨酸激酶抑制劑的相關機制則包括線粒體功能障礙以及持續性抑制血管內皮生長因子信號從而導致血管與心肌生長失衡，最終表現為心肌收縮障礙和心衰[16]。由于抗腫瘤治療導致心臟收縮功能障礙的機制存在差異，心臟在收縮功能障礙時心肌細胞的三維運動軌跡不盡相同。正常左心室肌中的內層心肌呈右手螺旋排列、中層心肌呈環形排列、外層心肌呈左手螺旋排列[17]，心臟收縮及舒張功能的實現基于心肌細胞的縱向、徑向、環周運動、心尖與基底部方向相反的扭轉及解旋運動[18]。

LVEF 是目前最常用的監測心功能的指標，經典測量方法為雙平面Simpson 法，指標采集需要注意標準切面的選擇，即標準心尖兩腔心、心尖四腔心切面，避免心尖長度偏差，建議同時接心電圖以選定準確的收縮末期及舒張末期時相。有研究表明LVEF 測量應用三維方法較二維更敏感[19]。但是，敏感性較低是LVEF 臨床應用的限度，其不同測量的變異性可達10%，且不能反應心肌的形變。斑點追蹤顯像（Speckle Tracking Imaging，STI）可自行追蹤心肌組織中的自然聲學斑點，并自行計算兩點間運動的軌跡，對記錄軌跡通過軟件進行后處理，從而提供可評價心肌不同節段及整體的舒張與收縮功能的信息。STI 與多普勒成像角度無關，通過對心肌不同方向運動的評價，實現對心功能評價較好的特異性和敏感性，越來越多的文獻支持在動物模型和患者中使用STI 檢測癌癥治療后早期心肌損傷[10,20-21]。3D-STI 是由2D-STI 發展而來的，它可以克服2D-STI 的固有局限性，包括頂部視圖的縮短，不同時間、不同空間運動參數的計算耗時，以及心臟平移運動導致的斑點溢出[22]。本研究采用了臨床最常用的M 型超聲測量LVEF 及3D-STI 技術對比觀察左側局部晚期NSCLC患者同步放化療前、治療期間及治療后左室收縮末期、舒張末期內徑、LVEF 變化及心肌的整體應變，結果發現利用二維超聲指標監測的患者左室內徑的變化、LVEF 的變化均無統計學差異，利用3D-STI 技術進行心肌應變參數的檢測時，GLS 及GAS 得出了陽性的結果，且以GLS 敏感性最佳，在放療完成至40 Gy、同步化療完成1 周期后發現心肌有統計意義的縱向應變，放療結束后1 月（此時化療完成2 周期）這種改變仍然存在，與治療前比較具有統計學差異。張艷等[23]對乳腺癌患者蒽環類化療藥物治療期間左心收縮功能的研究結果提示，LVEF 在化療6 周期后出現有統計學意義的降低，而3D-STI 的GLS 參數在化療第4 周期即開始出現有統計學意義的降低，提示3D-STI較LVEF 更敏感發現左心功能損傷。周旺等[24]通過研究得出結論，在培美曲塞聯合順鉑進行化療的肺癌的患者人群中監測左心收縮功能損傷，3D-STI 的GLS、GAS 參數在化療3 周期時較療前降低、化療6 周期時持續減低，3 周期與療前、6 周期與3 周期比較均具有統計學差異，且以GAS 的敏感性和特異性更好。楊菲等[25]利用2D-STI 技術對食管癌單純放療后左心舒張功能進行了研究，結果發現LVEF 僅在放療劑量≥50 Gy 時出現了降低，但無統計學差異，而GLS 明顯降低，提示患者此時心肌損傷狀態。以上研究結果與本課題組結果存在差異的原因，分析認為與本研究放化療同步進行、化療藥物不全相同及采集數據的時間點不同有關。由中華醫學會超聲醫學分會超聲心動圖學組、中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學分會等組織2020 年發布的《抗腫瘤治療心血管損害超聲心動圖檢查專家共識》[26]中，將GLS 推薦為監測左室收縮功能的敏感指標，認為GLS 較基線下降超過10%～15%，即使LVEF 仍在正常范圍，即可判讀為心肌早期損傷。

綜上，抗腫瘤治療相關心臟毒性在臨床實際工作中普遍存在，在左側局部晚期NSCLC 同步放化療患者早期左心收縮功能損傷監測中，3D-STI 較常規二維LVEF 敏感，以3D-GLS 參數敏感性及特異性最佳。本研究存在的不足之處在于，實際臨床工作中的很多惡性腫瘤患者伴有心血管病、糖尿病、高血壓、血脂異常等基礎病，也會在抗腫瘤的多線治療中應用多種治療手段，復雜模式下抗腫瘤治療相關心臟毒性的早期監測需要樣本量足夠、多因素分析的課題進一步深入研究。