生長激素補充治療對胰島素樣生長因子-1低減老年男性生活質量的影響及其安全性

聞婷玉 朱翔 康冬梅

(中國科學技術大學附屬第一醫院 安徽省立醫院，安徽 合肥 230001)

人生長激素(GH)是腺垂體細胞分泌的蛋白質，是一種肽類激素。GH-胰島素樣生長因子(IGF)-1軸是人體內重要的合成代謝調節系統，對于維持機體正常生長和代謝起著十分重要的作用。隨著年齡的增長，GH分泌會相應減少，GH-IGF-1軸活性下降〔1〕。因此，過了中年以后，大部分人會有生理上的GH缺乏。GH的減少會導致中心脂肪積聚、肌肉質量減少、骨質疏松、脂代謝障礙、心血管病死亡率增加、生活質量(QoL)降低〔2〕，進而加重老年男性的身體和心理負擔。本文探討GH補充對老年男性生活質量的影響及其應用的安全性。

1 對象和方法

1.1研究對象 篩選2012年7月至2014年12月在安徽省立醫院體檢及住院的發現血清IGF-1水平低下〔3〕的老年男性39例，年齡60～79歲。排除標準：①有惡性腫瘤病史；②合并糖尿病及其他內分泌代謝性疾病；③對GH過敏；④有嚴重肝腎功能障礙；⑤有心臟病史的患者，包括缺血性心臟病、致死性心律失常、心功能不全等；⑥服用影響GH-IGF-1軸活性、性激素的藥物；⑦有系統性疾病(如類風濕關節炎)；⑧有嚴重高血壓(高血壓Ⅲ級)。本研究經醫院倫理委員會批準，并取得患者的知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 將選取的患者按照是否接受GH補充治療分為治療組19例和對照組20例。治療組每例患者按0.02 U/kg，隔天1次，予以小劑量重組人GH皮下補充治療〔4〕，連續用藥6個月；對照組無特殊處理。

1.2.2觀測指標 所有患者分別于用藥前、用藥6個月后測定如下指標：(1)一般情況調查：詢問受試者的年齡，測量身高、體重，計算體重指數(BMI)；(2)實驗室檢查：空腹過夜抽取靜脈血，采用全自動生化儀檢測谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FBG)水平，酶聯免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、總前列腺特異性抗原(PSA)、糖鏈抗原(CA)199水平，放射免疫法測定IGF-1水平。(3)量表評估：成人生長激素缺乏癥生活質量量表(QoL-AGHDA)評價患者生活質量：這個疾病量表是專門用于評價成人GH缺乏患者因激素缺乏所引起的生活質量情況。量表由25個問題組成,每項目1分，總和后得到總分，得分越高提示生活質量越差。簡明健康調查量表(SF-36)評價患者生活質量：此量表是由美國波士頓健康研究所研制的簡明健康測量量表，其中文版經過翻譯、回譯、文化調適和概念等價性、語義等價性、技術等價性和標量等價性及信度、效度的考察，成為適于中國人的測量工具，其包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、社會功能、情感職能、精神健康8個健康維度，分值越高，生活質量越好。計算方法：首先將原始數據轉換為初得分值，用標準公式計算各維度的最終分值。量表評分轉化公式為：各維度轉換得分=〔(原始得分-該方面的可能最低得分)/(該方面的可能最高得分-該方面最低分)×100%〕轉換為百分制，得分范圍為0～100分。關于缺失值的處理：有時應答者沒有完全回答量表中所有的問題條目，我們把沒有答案的問題條目視為缺失。在健康狀況的各個方面所包含的多個問題中，如果應答者回答了至少50%的問題條目，就計算該方面的得分，缺失條目的得分用其所屬方面的平均分替代。

1.3統計學方法 采用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1一般情況比較及治療前后IGF-1 的變化 兩組年齡、BMI差異無統計學意義(P>0.05)。治療前兩組IGF-1 水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組人群IGF-1 水平較治療前顯著升高(P<0.05)，對照組治療前后IGF-1 水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后治療組較對照組IGF-1 水平顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況及治療前后IGF-1 水平比較

2.2兩組治療前后生活質量的變化 治療前治療組與對照組QoL-AGHDA量表評分〔(13.15±3.65)、(13.35±3.92)分〕及SF-36分數差異無統計學意義(P>0.05)。治療后治療組QoL-AGHDA分數較基線有顯著降低〔(9.20±3.50)分〕、SF-36各維度評分均值均較基線有顯著升高(均P<0.05)，對照組QoL-AGHDA分數〔(13.25±3.57)分〕、SF-36分數較基線差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組SF-36量表評分差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組SF-36量表評分比較分)

2.3小劑量GH補充治療的安全性 治療組19例患者未有肝腎功能受損、腫瘤、糖尿病、心腦血管事件等的發生，1例踝關節水腫、局部感覺異常，1例掌指關節疼痛，但均較輕微，未予以特殊處理均可自行消退。治療前后兩組ALT、AST、Cr、FBG、CEA、PSA、CA199水平差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 治療前后肝酶、Cr、FBG、腫瘤標志物的變化

3 討 論

GH在機體生長、脂質代謝、骨代謝、身體脂肪分布等方面起重要作用。研究表明，隨著年齡的增長，老年男性體內的一些內分泌激素，如GH、睪酮和褪黑素等逐漸下降，而伴隨這些激素改變的是出現身體脂肪增加、骨質疏松、睡眠和情緒障礙、性功能減退等，由于這些與增齡有關的身體變化和這些激素缺乏引起的癥狀和體征相似，因此人們推測中老年男性出現的一些衰退癥狀是由這些激素缺乏引起的〔5,6〕。早在40年前，即有學者提出GH缺乏會導致生活質量下降，此后關于GH缺乏和生活質量的關系及GH替代治療與生活質量改善的研究越來越多〔7〕。

本研究中，小劑量生長激素補充治療安全性較好。在GH補充治療的早期有水腫、感覺異常、關節痛和肌痛的不良反應，與GH引起水鈉潴留有關，但上述反應均是暫時性的，且會隨著劑量的減少而改善〔8〕。GH的潛在致惡性腫瘤風險一直是研究的熱點，GH和IGF-1潛在的有絲分裂和抗凋亡的特性，可能參與了血管生成、腫瘤轉移及抗癌藥物耐藥性的產生，因此對GH補充治療的患者應嚴密監測IGF-1的水平。

生活質量是監測GH替代治療有效性的一個重要指標，而通過量表評估可以明確中老年男性的生活質量狀況。QoL-AGHDA是第1個針對GHD缺乏癥的問卷，添加了7個評價方面，如身體外形和脂肪分布、能量水平、注意力和記憶力、脾氣、力量和耐力、應對壓力及身體和心理的控制，其分值越低表明生活質量越好〔9〕。本研究結果顯示，接受GH替代治療的GH缺乏癥患者，其QoL-AGHDA 評分較治療前有所下降，生活質量有所改善，這與德國和法國的相關研究結果一致〔10,11〕。

SF-36簡明健康調查量表對調查對象進行評定，包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、社會功能、情感職能、精神健康8個方面，分值越高，表明生活質量越好，反之，表明生活質量越差，且對老年人的臨床應用效度較好〔12〕。由于國外開展心理學方面的工作遠比國內早，國內老年人生活質量調查表的心理測試內容僅限于正負感情事件和若干自己對年齡的態度，而SF-36 量表中關于心理健康方面的測試內容比國內量表的更全面、形式更靈活，也為很多國外GH治療評價研究所采取。本研究結果顯示，接受GH替代治療的GH缺乏癥患者，其SF-36各維度的評分均較治療前升高，生活質量得到提高，這與Shimatsu等〔13〕的研究結果一致。Appelman-Dijkstra等〔14〕的系統評價認為小劑量的GH治療可以有效改善生活質量，且安全性較好。

綜上，給予老年人小劑量GH補充治療可改善生活質量和心理狀態，提高記憶力，重建對生活的信心，增加幸福指數。目前，臨床上可以根據患者的具體情況個體化評估是否長期給予GH替代治療，如患者主觀感覺生活質量明顯改善或客觀指標提示受益則可繼續GH治療，反之，如主、客觀均提示無受益，則可考慮中止GH治療〔15〕。盡管大量文獻提示GH補充治療是相對安全的，但因缺乏大樣本的隨機對照試驗，因此，我們應合理使用GH替代治療，嚴格控制使用指征，選擇合適劑量，密切關注患者的病情變化。