血清泛素耦聯(lián)酶2C、缺氧誘導(dǎo)因子1α水平與腦膠質(zhì)瘤患者臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系

苑兵艦 郭雙磊 陳小兵 丁炳謙 徐晨陽(yáng) 劉紅林

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 開(kāi)封 475000)

腦膠質(zhì)瘤屬于臨床上較為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率占所有顱內(nèi)腫瘤的35%～50%，該病約有60%患者為惡性膠質(zhì)瘤，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響了患者的生命健康〔1,2〕。迄今為止，臨床上治療腦膠質(zhì)瘤以手術(shù)切除為主，以放療、化療及生物治療等綜合療法為輔，但臨床療效并不十分理想〔3〕。而早期有效的診斷且及時(shí)治療對(duì)提高膠質(zhì)瘤患者的臨床生存率，改善預(yù)后具有極其重要的意義。泛素耦聯(lián)酶(UBE)2C是與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的一種基因，具有較高的差異性表達(dá)，且在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用〔4〕。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α屬于腫瘤組織中缺氧狀態(tài)下的一種轉(zhuǎn)錄因子，主要參與腦膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)過(guò)程，并在其中發(fā)揮著一定的調(diào)節(jié)作用〔5〕。本研究探討血清UBE2C、HIF-1α水平與腦膠質(zhì)瘤患者臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年4月至2018年4月河南大學(xué)淮河醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤患者86例作為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組符合《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》〔6〕中所制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查及頭顱CT檢查確診；②Karonfsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分主要是根據(jù)文獻(xiàn)〔7〕進(jìn)行評(píng)定；③入院前患者未接受任何臨床干預(yù)措施；④所有患者知情同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有精神系統(tǒng)疾病者；②合并心、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；③伴有其他類型腦病者；④無(wú)法配合隨訪者。男55例，女31例，年齡44～67〔平均(54.24±6.28)〕歲；腫瘤直徑：<5 cm 48例，≥5 cm 38例；腫瘤部位：腦室39例，腦實(shí)質(zhì)47例；臨床TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期41例，Ⅲ～Ⅳ期45例；KPS評(píng)分：<70分62例，≥70分24例。同期健康體檢者80例作為對(duì)照組，男51例，女29例，年齡43～68〔平均(53.58±7.02)〕歲。兩組性別比及平均年齡等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間均衡可比。

1.2血清UBE2C、HIF-1α水平檢查 觀察組于入院次日清晨、對(duì)照組于體檢當(dāng)日采集空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm,取血清保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3病例資料分析 分析腦膠質(zhì)瘤患者年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤部位、臨床分期、KPS評(píng)分等臨床病理參數(shù)與血清UBE2C、HIF-1α水平的關(guān)系。

1.4隨訪情況 對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行為期1年的隨訪，根據(jù)患者是否存活將其分為存活組及死亡組，對(duì)比兩組血清UBE2C、HIF-1α水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清UBE2C、HIF-1α水平比較 觀察組血清UBE2C、HIF-1α水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血清UBE2C、HIF-1α水平比較

2.2腦膠質(zhì)瘤患者臨床病理參數(shù)與血清UBE2C、HIF-1α的關(guān)系 臨床TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、KPS評(píng)分≥70分患者的血清UBE2C、HIF-1α水平均顯著低于臨床TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、KPS評(píng)分<70分患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 腦膠質(zhì)瘤患者臨床病理參數(shù)與血清UBE2C、HIF-1α水平的關(guān)系

2.3觀察組存活和死亡患者血清UBE2C、HIF-1α水平比較 經(jīng)治療后存活48例，死亡38例，存活患者的血清UBE2C、HIF-1α水平顯著低于死亡患者(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組存活和死亡患者血清UBE2C、HIF-1α水平比較

3 討 論

腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，具有臨床治療效果差、惡性度較高、易復(fù)發(fā)、成浸潤(rùn)性生長(zhǎng)等特點(diǎn)〔8〕。由于腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞可無(wú)限增殖及侵襲性生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致其在形成過(guò)程中，膠質(zhì)瘤細(xì)胞與周圍正常腦組織無(wú)明顯界限，腫瘤向腦組織外呈指狀生長(zhǎng)并破壞腦組織，使得臨床界定腫瘤范圍難度增大〔9〕。僅通過(guò)手術(shù)治療很難達(dá)到根治性切除的效果，預(yù)后較差，且具有較高的復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生命安全〔10,11〕。而早期發(fā)現(xiàn)可降低手術(shù)難度，提高治療效果。因此，尋找一種有效的指標(biāo)對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行早期有效的診斷，并予以合理的治療，是改善患者預(yù)后的重要途徑。

UBE2C屬于泛素結(jié)合酶家族成員之一〔12〕。目前研究認(rèn)為，泛素-蛋白酶系統(tǒng)主要由泛素、泛素活化酶、泛素耦聯(lián)酶、泛素連接酶、慢速解離酶等組成，UBE2C是重要的耦聯(lián)酶，主要是在細(xì)胞有絲分裂中期向后期轉(zhuǎn)變過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用〔13,14〕。研究表明，UBE2C可導(dǎo)致細(xì)胞染色體不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞有絲分裂增加，并參與腫瘤發(fā)生與發(fā)展〔15〕。而HIF-1α屬于缺氧應(yīng)答調(diào)控因子，亦是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧條件的一種轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)因子，可有效結(jié)合缺氧反應(yīng)元件，進(jìn)一步促進(jìn)多基因的表達(dá)，對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要作用〔16〕。本研究結(jié)果表明血清UBE2C、HIF-1α水平的升高與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展可能密切相關(guān)。UBE2C可能通過(guò)促進(jìn)腦膠質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞惡性病變〔17〕。而HIF-1α則通過(guò)結(jié)合缺氧反應(yīng)元件，進(jìn)一步促進(jìn)多基因的表達(dá)。此外，本研究結(jié)果充分說(shuō)明了血清UBE2C、HIF-1α水平與腦膠質(zhì)瘤患者的惡性程度存在一定相關(guān)性，隨著兩項(xiàng)指標(biāo)水平的不斷升高，患者的惡性程度也逐漸加重，提示血清UBE2C、HIF-1α水平可能在腦膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，可能成為腦膠質(zhì)瘤不良預(yù)后評(píng)估的有效指標(biāo)。研究報(bào)道顯示〔18〕，在正常生理狀態(tài)下UBE2C表達(dá)較低，而提高機(jī)體的UBE2C水平可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及減少腫瘤細(xì)胞凋亡。另有研究報(bào)道通過(guò)免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)等方法證明了HIF-1α在腦膠質(zhì)瘤組織中具有高表達(dá)，并可通過(guò)促進(jìn)新生血管形成，從而在腫瘤細(xì)胞的侵襲中起到調(diào)節(jié)作用〔19,20〕。本研究結(jié)果提示血清UBE2C、HIF-1α水平和腦膠質(zhì)瘤患者的病程進(jìn)展密切相關(guān)，可成為臨床上評(píng)估患者預(yù)后效果的可靠指標(biāo)。同時(shí)也提示在臨床工作中可能通過(guò)對(duì)血清UBE2C、HIF-1α水平進(jìn)行有效控制，從而達(dá)到治療腦膠質(zhì)瘤，改善患者預(yù)后的目的。