卡格列凈治療超重或肥胖老年2型糖尿病患者的療效及對炎性指標(biāo)的影響

夏曉英 李 樞 孫詩博 楊 旸

（惠州市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 惠州 516001）

近年來，隨著人口老齡化及生活方式的改變，全球肥胖及糖尿病的發(fā)病率呈急劇上升態(tài)勢。目前，認(rèn)為肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病均與機(jī)體慢性炎癥相關(guān)[1]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是近年國內(nèi)外新提出的系統(tǒng)性炎性評價指標(biāo)，不少學(xué)者將其應(yīng)用于心血管疾病、動脈粥樣硬化、腫瘤等研究中[2-4]。卡格列凈屬鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，是近年新上市的一類新型降糖藥物，其主要通過增加腎臟對葡萄糖的排泄功能進(jìn)而起到一定的降糖效果。有研究結(jié)果顯示，卡格列凈可通過抗炎、抗氧化等改善糖尿病患者的病情進(jìn)展及胰島素抵抗[5]。本研究旨在探討卡格列凈對超重或肥胖老年2型糖尿病患者的療效及對血清炎性指標(biāo)NLR、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、胰島功能等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2019年12月惠州市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌門診收治的78例初診為超重或肥胖的老年2型糖尿病患者作為觀察對象。年齡60～75歲，平均（65.40±9.60）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）25.60～32.70 kg/m2，平均（27.60±5.10）kg/m2；無嚴(yán)重并發(fā)癥及合并癥。隨機(jī)分為觀察組（40例）和對照組（38例）。觀察組男22例，女18例；對照組男18例，女20例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合WHO1999年提出的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖化血紅蛋白（HbA1c）＜10%；3個月內(nèi)未參加任何藥物試驗(yàn)，未進(jìn)行降糖或減肥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病足、惡性腫瘤、精神疾病、感染性疾病者；伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥2.5倍正常值上限者；腎小球?yàn)V過率＜45 mL/（min·1.73 m2）者；白細(xì)胞計數(shù)＜4×109/L或＞10×109/L者。

1.3 方法 兩組患者均接受糖尿病健康教育及指導(dǎo)，發(fā)放血糖及病情記錄本。觀察組口服卡格列凈（Janssen Ortho，LLC，規(guī)格每片100 mg）治療，每日1次，每次100 mg。對照組口服格列吡嗪緩釋片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格每片5 mg）治療，每日1次，每次5～20 mg。兩組患者均聯(lián)合二甲雙胍治療，每日1～3次，每次500～2000 mg。兩組均持續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo) 收集治療前后兩組患者的全血細(xì)胞計數(shù)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞），并計算NLR。分別于治療前及治療后測定兩組患者的BMI、CRP、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、HbA1c、肌酐（Cr）及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平，計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。記錄兩組低血糖發(fā)生情況，血糖＜3.9 mmol/L則判定為低血糖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，NLR、CRP、BMI、HOMA-IR、FPG、2hPG、HbA1c、Cr、ALT等計量資料采用（）表示，組間比較行成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗(yàn)；低血糖發(fā)生情況、藥物不良反應(yīng)等計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；兩因素間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況比較 治療12周后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、NLR、CRP水平均較治療前降低，且觀察組下降幅度更顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組治療12周后的BMI、HOMA-IR較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但對照組治療前后的BMI、HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療前后Cr、ALT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 NLR與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR與FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)，與淋巴細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。見表2。

表1 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況比較（）

表1 兩組治療前后各指標(biāo)變化情況比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

表2 NLR與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

2.3 兩組低血糖即并發(fā)癥發(fā)生情況 治療后12周后，觀察組低血糖發(fā)生率為12.50%（5/40），對照組低血糖發(fā)生率為13.20%（5/38），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.06，P=0.53）。兩組患者均無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。觀察組有1例泌尿系感染，抗感染治療后治愈。兩組均無酮癥酸中毒發(fā)生。

3 討 論

慢性低度非特異性免疫介導(dǎo)炎性損傷是肥胖和2型糖尿病患者的特征之一。肥胖及2型糖尿病患者常可檢測出多種炎性指標(biāo)升高。炎性反應(yīng)是胰島素抵抗發(fā)生的重要機(jī)制，是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。改善機(jī)體慢性炎性狀態(tài)、改善胰島素抵抗逐漸成為糖尿病防治的新熱點(diǎn)。近年來，針對2型糖尿病治療機(jī)制的新靶點(diǎn)藥物不斷被研發(fā)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑是一種新型降糖藥，該藥通過非促胰島素分泌的排糖機(jī)制，能額外丟失能量。已有研究結(jié)果顯示，其降糖的同時能減重、降壓、降低尿酸，并具有心、腎保護(hù)作用[6]。有研究證實(shí)其對初診2型糖尿病療效佳，且安全性高[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)，其具有抑制炎性反應(yīng)、改善動脈粥樣硬化、改善心力衰竭等作用[8-9]。該藥的臨床應(yīng)用為防治2型糖尿病患者的病情進(jìn)展、減少慢性并發(fā)癥的發(fā)生提供了新思路。NLR作為一種系統(tǒng)性炎性反應(yīng)評價指標(biāo)，其升高與糖尿病慢性并發(fā)癥、動脈粥樣硬化密切相關(guān)[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著血糖的有效控制，兩組患者的NLR、CRP等炎性指標(biāo)隨之下降，Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR與FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)呈正相關(guān)，與淋巴細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān)。因此，NLR有望成為評估糖尿病慢性炎性狀態(tài)及病情進(jìn)展的新指標(biāo)。

本研究兩組患者經(jīng)過治療后FPG、2hPG、HbA1c水平均明顯下降，且觀察組各項(xiàng)血糖指標(biāo)的控制效果更理想；觀察組NLR、CRP炎性指標(biāo)的下降幅度均較同時期對照組更顯著，提示卡格列凈能有效改善胰島功能、改善體內(nèi)炎性反應(yīng)程度，且觀察組在治療后BMI明顯下降。因此，對于超重或肥胖的老年2型糖尿病患者，應(yīng)用卡格列凈既能效控制血糖，又能改善機(jī)體慢性炎性狀態(tài)和胰島功能，進(jìn)而延緩病情的進(jìn)展。由于本研究樣本量較小，隨訪周期較短，因此期待更準(zhǔn)確、更可靠的臨床研究為超重或肥胖老年2型糖尿病患者的治療提供更充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，卡格列凈相比格列吡嗪緩釋片能更好地控制血糖，并改善機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)及胰島功能。