快速康復外科方案應用于肝臟手術的meta分析

于志遠，孫 巖，張 旭，陳曉寧，孫世波

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院普外七科，黑龍江 哈爾濱，150086)

快速康復外科(fast track programs，F(xiàn)T)理念又稱加速康復外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)，于1997年由丹麥外科醫(yī)師Kehlet[1]首先提出，基于循證醫(yī)學的基礎通過一系列優(yōu)化的圍手術期方案，達到減輕手術應激、減少并發(fā)癥、加速身體康復、縮短住院時間、降低醫(yī)療費用等目的[2]。近十年，F(xiàn)T圍手術期方案已在結直腸外科[3]、骨科[4]、泌尿外科[5]等多領域開展，其中以結直腸外科開展最早、最廣泛、最成熟。肝切除術是普通外科創(chuàng)傷較大的手術之一，隨著外科手術技術及圍手術期管理水平的提高，肝臟手術死亡率大幅下降，但較高的術后并發(fā)癥發(fā)生率、較長的恢復時間一直困擾著廣大醫(yī)師。FT理念在肝臟外科具有廣闊的應用前景。FT圍手術期方案在肝臟外科的開展較晚，直至2016年國際上才發(fā)布了第一個肝切除術ERAS指南[6]。關于FT圍手術期方案應用于肝切除術的效果至今仍存有爭議。目前國內外關于FT與傳統(tǒng)圍手術期方案在肝切除術中應用對比的臨床研究較少，尤其高質量的RCT研究。已發(fā)表的關于FT肝切除的薈萃研究納入文獻質量[7-10]參差不起、結局指標不全，參考意義有限。本研究旨在收集已發(fā)表的關于FT與傳統(tǒng)圍手術期策略在肝切除術中對比的高質量臨床研究，進一步評估FT圍手術期方案在肝臟手術中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、WanFang Data、CNKI國內外數(shù)據(jù)庫，檢索自數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月發(fā)表的FT與傳統(tǒng)圍手術期方案在肝臟手術中應用對比的臨床試驗。手動輸入檢索詞并通過自由組合進行檢索。中文檢索詞包括：加速康復外科、快速恢復通道、ERAS、肝切除術、對照試驗等。英文檢索詞有：fast track surgery，F(xiàn)TS，enhanced recovery after surgery，ERAS，accelerated recovery，hepatectomy，liver resection，hepatic resection等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型為隨機對照研究、隊列研究或病例對照研究，研究對象為接受腹腔鏡或開腹肝切除術的患者，實驗組與對照組分別采用FT、傳統(tǒng)策略進行圍手術期處理，文獻語種不限；(2)文獻提供納入患者的基本資料數(shù)據(jù)，如年齡、性別、病變性質、手術方式、術前ASA評分等，并且FT組與傳統(tǒng)組數(shù)據(jù)具有可比性；(3)FT組說明術前、術中與術后采用的FT項目，且不少于6條。排除標準：(1)綜述、病例報道、單一隊列等非臨床對照研究；(2)重復出現(xiàn)的文獻；(3)研究對象為肝切除術聯(lián)合其他手術或肝移植；(4)FT組未說明圍手術期干預策略；(5)無需要的結局指標或主要結局指標不全，如：手術與住院時間、術中出血量、手術并發(fā)癥、再入院率等。

1.3 文獻篩選與偏倚風險評價 按納入與排除標準由兩名研究者單獨進行文獻閱讀與數(shù)據(jù)提取，并交叉核對。雙方意見不一致時，進一步討論或征求第三位研究者意見。RCT研究的偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具：根據(jù)隨機方法是否正確或隱藏、有無采用盲法、結局資料是否完全、結局報告是否具有選擇性等評價項目對文獻進行質量評分(圖1)。病例-對照研究評價方法采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[11]，評分范圍為0～9分，分數(shù)越高則文獻質量越高。本研究中>6分為高質量文獻，<4分為低質量文獻，見表1。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應分析統(tǒng)計量，測量方式不同時采用標準化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為效應指標，若文獻只提供中位數(shù)與數(shù)值范圍上下限，則采用Hozo等[12]報道的方法轉換為均值與標準差。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供其95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；異質性存在時分析采用隨機效應模型，分析其來源后采用亞組分析或敏感性分析[13-14]等方法進一步處理。排除明顯臨床異質性的影響后再次進行Meta分析，或只行描述性分析。Meta分析的水準設為α=0.05。對納入文獻≥10篇的結局指標繪制漏斗圖評價發(fā)表偏倚。因為本研究中采用的數(shù)據(jù)均來自于先前已發(fā)表的文獻，因此本研究無需患者知情同意或倫理批準。本研究已在PROSPERO數(shù)據(jù)庫(www.crd.york.ac.uk/prospero)注冊，登記號：CRD42020169973。

表1 納入研究的文獻資料

2 結 果

經(jīng)初步檢索共1 150篇文獻，排除431篇重復文獻，閱讀題目、摘要篩選出324篇文獻。進一步閱讀全文，排除非臨床對照研究、干預措施或結局指標不符合納入標準的研究及文獻質量低的研究共310篇，最終14篇文獻納入評價，包括RCT文章6篇[15-20]、nRCT文章8篇[21-28]，均為已發(fā)表的英文文獻(圖2)。文獻報道總病例數(shù)為2 032例，其中FT組1 024例，傳統(tǒng)組1 008例。納入研究均對FT組的干預措施進行了說明，見表2。FT組與傳統(tǒng)組術中術后各項觀察指標比較的Meta分析結果如下。

表2 納入文獻的FT項目

2.1 住院時間 14篇納入文獻[15-28]均對FT組與傳統(tǒng)組住院時間進行了對比，隨機效應模型Meta分析結果顯示，F(xiàn)T組住院時間更短，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.02，95%CI(-2.78，-1.26)，P<0.00001]。分別以研究類型(RCT研究、非RCT研究)、手術方式(開腹、腹腔鏡、未說明)、樣本量大小(≤100、100<樣本≤150、>150)為分組依據(jù)進行亞組分析，結果顯示，在各亞組中，兩組住院時間差異均有統(tǒng)計學意義(圖3)，提示該結果較為穩(wěn)定。

2.2 術中出血量 14篇文獻中10篇[15-23、28]對FT組與傳統(tǒng)組術中出血量進行了對比，隨機效應模型Meta分析結果顯示，F(xiàn)T組術中出血量更少，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.19，95%CI(-0.34，-0.04)，P=0.01]。以研究類型(RCT研究、非RCT研究)為分組依據(jù)進行亞組分析，結果顯示，在RCT組中，各文獻間異質性較小，兩組術中出血量差異有統(tǒng)計學意義。而非RCT組的異質性顯著，兩組患者術中出血量差異無統(tǒng)計學意義(圖4)。提示此次分析結果的穩(wěn)定性較差。

2.3 手術時間 14篇文獻中8篇[16,18-20,22,25,27,28]對FT組與傳統(tǒng)組手術時間進行了對比，經(jīng)固定效應模型分析得出，兩種圍手術期方案處理后手術時間差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.03，95%CI(-0.16，0.09)，P=0.62]，見表3。

2.4 術后首次排氣時間 14篇文獻中5篇[16-20]對兩組圍手術期干預后的術后首次排氣時間進行了對比，均為RCT研究，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與傳統(tǒng)組相比，F(xiàn)T組術后首次排氣時間更早，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.05，95%CI(-1.66，-0.43)，P=0.0008]。以樣本量大小(≤150、>150)為分組依據(jù)進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)異質性來源于樣本量≤150的研究，各亞組中FT組患者的術后首次排氣時間均更早，提示此次分析結果準確性較高，見圖5。

2.5 并發(fā)癥發(fā)生率 14篇文獻[15-28]均對FT組與傳統(tǒng)組手術總并發(fā)癥情況進行了對比，Meta分析結果具有異質性(P=0.004，I2=57%)，采用逐篇排除法進行敏感性分析，找到異質性來源。暫不納入Savikko等[23]的研究，使用固定效應模型對剩余研究進行分析，結果顯示，兩組患者中FT組手術總并發(fā)癥更少，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.51，95%CI(0.40，0.64)，P<0.00001](圖6)。其中有7篇文獻[16,18-20,23-24,27]對兩組GradeⅡ～Ⅴ級并發(fā)癥情況進行對比，Meta分析結果顯示，異質性顯著(P=0.0003，I2=76%)，采用前述方法找到異質性來源[23]并消除，剩余6項研究采用固定效應模型進行分析，結果顯示FT組GradeⅡ～Ⅴ級并發(fā)癥更少，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.47，95%CI(0.32，0.69)，P=0.003]，見表3。

2.6 術后常見并發(fā)癥的分析 術后膽漏、肝功能衰竭是肝切除術后的特有并發(fā)癥，14篇文獻中7篇[16,18-20,24,26,28]對兩組術后膽漏情況進行了對比，6篇對術后肝衰[16，19-20，24，26，28]發(fā)生率進行了對比。經(jīng)固定效應模型Meta分析得出，F(xiàn)T組與傳統(tǒng)組術后膽漏[OR=0.85，95%CI(0.46，1.56)，P=0.60]、肝衰[OR=0.83，95%CI(0.43，1.58)，P=0.56]發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

肝切除術后一般并發(fā)癥有腸梗阻、惡心嘔吐、胸腔積液、切口感染等，提取納入文獻相關數(shù)據(jù)，均采用固定效應模型進行分析。結果顯示，F(xiàn)T組術后惡心嘔吐[RR=0.44，95%CI(0.26，0.73)，P=0.002]、胸腔積液[OR=0.51，95%CI(0.26，0.99)，P=0.05]發(fā)生率低于傳統(tǒng)組；而兩組術后腸梗阻[OR=0.70，95%CI(0.25，1.96)，P=0.50]、切口感染率[OR=1.00，95%CI(0.44，2.27)，P=0.99]差異無統(tǒng)計學意義，見表3。并發(fā)癥漏斗圖見圖7。

2.7 再入院率及死亡率 14篇文獻中13篇[15,17-28]對FT組與傳統(tǒng)組術后再入院情況進行了對比，11篇文獻[15-16,18-20,23-28]對兩組術后死亡率進行了對比，均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組死亡率[OR=0.79，95%CI(0.15，4.10)，P=0.78]、術后30 d再入院率[OR=0.78，95%CI(0.51，1.19)，P=0.25]差異均無統(tǒng)計學意義，見表3。

2.8 住院費用 14篇文獻中4篇[18-20,27]對FT組與傳統(tǒng)組住院費用進行了對比，隨機效應模型Meta分析結果顯示，與傳統(tǒng)組相比，F(xiàn)T組住院費用更低，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.81，95%CI(-1.09，-0.53)，P<0.00001]，見圖8。敏感性分析找到異質性來源，排除He等[18]的研究后采用固定效應模型再次分析，結果顯示，兩組住院費用差異仍有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.69，95%CI(-0.89，-0.48)，P<0.00001]。

表3 其他結局指標的Meta分析結果

3 討 論

FT圍手術期理念及方案經(jīng)過十余年的發(fā)展與實踐，已形成一整套相對完善的理論體系，覆蓋多個外科科室。但不同科室、患者及醫(yī)療團隊等均有很大差別，圍手術期路徑的實施在以實現(xiàn)快速康復為目的的同時，還應兼顧患者身體狀況、病情、手術情況，多學科合作制定最佳圍手術期方案[29]。肝臟手術具有操作復雜、風險大、不確定因素多、并發(fā)癥發(fā)生率高等特點，再加上FT路徑在肝臟外科應用起步晚，且現(xiàn)有的臨床策略大多借鑒結直腸手術方案。因此關于FT方案在肝臟手術的應用效果及具體干預策略，目前國際上仍存有爭議[30-31]。

自2010年至今，國際上已發(fā)表的關于FT與傳統(tǒng)方案肝臟手術對比的高質量臨床研究較少。因此我們將RCT與nRCT研究合并在一起，盡可能多地收集相關文獻進行質量評估，通過各種分析方法減少異質性。閱讀已發(fā)表的指南與共識類文獻[6,32]，選擇推薦程度強的FT圍手術期干預項目并至少達到6項作為文獻篩選標準，其他干預項目作為補充。其中術中控制中心靜脈壓、不常規(guī)留置腹腔引流及術后口服導瀉劑預防腸梗阻等策略存在一定爭議。肝臟手術中控制中心靜脈壓旨在減少手術出血，需通過調節(jié)輸液量、麻醉深度及血管活性藥物劑量等實現(xiàn)，僅在切肝的關鍵步驟實施，同時還需保證器官的基本血流灌注，麻醉要求較高，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，其效果還需進一步證實[33]。術后出血、膽漏等是肝臟手術的常見并發(fā)癥，手術方式、患者病情、術者等均會產(chǎn)生一定影響，肝切除術是否常規(guī)留置引流管需根據(jù)術中具體情況決定，尚未形成統(tǒng)一意見。肝臟手術后使用瀉藥可刺激腸蠕動，加快首次排氣時間，但尚無高級別證據(jù)證明能加快胃腸道功能的恢復[34]。此外，針對術前黃疸的患者，是否行術前減黃、改善肝功及減黃方式[35]等未見報道，今后還需開展此方面研究以納入干預策略。

本研究納入2 032例行肝切除術的患者，不論手術方式(開腹或腹腔鏡)抑或病變性質(良性或惡性)，最終納入FT組1 024例、傳統(tǒng)組1 008例。結果顯示，F(xiàn)T組住院時間更短，術中出血量更少，住院費用更低，而兩組手術時間差異無統(tǒng)計學意義。手術時間分析結果異質性較大，以研究類型、手術方式、樣本量為分組依據(jù)進行亞組分析，通過逐篇排除文獻進行敏感性分析，均無法找到異質性來源。文獻數(shù)據(jù)記錄方法的差異可能是異質性的產(chǎn)生原因之一，住院總時間與術后住院時間未區(qū)分。此外，部分文獻未提供均數(shù)與標準差，我們在進行數(shù)值轉換過程中也可能造成偏差。肝臟血管繁多且復雜，血流速度快，切肝過程中容易出血。FT組術中出血量較少的原因可能是術中限制液體入量及控制中心靜脈壓等措施，降低了肝臟斷面及血管出血。此外，手術方式、技巧也有一定影響。有學者報道，減少肝臟手術輸血可改善免疫抑制與機體應激反應，降低圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率，利于腫瘤預后[36]。本研究中4篇文獻對住院費用進行了對比，F(xiàn)T組住院費用低于傳統(tǒng)組，與限制液體、早期進食、住院時間縮短等有一定關系。在術后功能恢復、并發(fā)癥方面，F(xiàn)T組術后首次排氣時間更早，總并發(fā)癥及GradeⅡ～Ⅴ級并發(fā)癥發(fā)生率均低于傳統(tǒng)組，而兩組再入院率差異無統(tǒng)計學意義。FT圍手術期方案優(yōu)化了術中術后鎮(zhèn)痛模式[37]，利于術后早期動員，縮短了術前禁食時間，避免腸道準備、術后早期進食等對腸道的刺激，以上措施促進了術后腸道功能的恢復，縮短了術后首次排氣時間及住院時間[38-39]。進一步對兩組并發(fā)癥進行分析，F(xiàn)T組術后惡心嘔吐、胸腔積液發(fā)生率更低。除腸道、肺臟功能的早期恢復，術后不留置胃管減小了對消化道、呼吸道的刺激，降低了惡心嘔吐、肺感染等并發(fā)癥發(fā)生率。FT組與傳統(tǒng)組術后膽漏、肝衰、腸梗阻、切口感染率、死亡率差異無統(tǒng)計學意義。

本研究的局限性：(1)納入文獻的類型不同，缺乏高質量RCT研究；(2)納入研究的病變性質、手術方式、切除范圍及干預措施等均有一定差別[40]，由于此實驗的局限性，對患者及研究人員實施盲法較困難；(3)文獻數(shù)據(jù)多來自不同國家與地區(qū)，由不同的術者及醫(yī)療中心施術，手術技巧、數(shù)據(jù)記錄方法等不同，容易產(chǎn)生偏倚；(4)本次分析在對四分位數(shù)與標準差、均數(shù)進行數(shù)據(jù)轉換時可能產(chǎn)生誤差，影響分析結果。以上因素均會影響本研究結果的準確性。但本Meta分析包含的樣本量較多，觀察指標較全面，統(tǒng)計結果具有一定的科學性與代表性。

綜上所述，將FT圍手術期方案應用于肝切除術是安全、有效的，可減少術中出血量，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，促進腸道功能恢復，縮短住院時間，減少住院費用，同時又不增加手術時間、再入院率及死亡率[41]。但本研究尚存在一定偏倚，尚需進一步的高質量臨床研究證實，具體的肝臟手術圍手術期FT干預策略尚需進一步實踐與完善[42]。相信將來FT策略會成為肝臟手術的標準圍手術期方案。