腎康注射液治療糖尿病腎病有效性和安全性的Meta分析

王 芳 徐 濤

糖尿病已成為我國主要慢性病之一，其后期最嚴重的和最常見的并發癥就是糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，該病其病理和病因尚不明確，也沒有特效治療藥物，嚴重時會導致死亡。近年來中醫藥尤其是腎康注射液治療DN越來越受到重視，雖然目前己有8篇Meta分析討論了腎康注射液治療DN，但其納入的文獻老舊、納入標準不嚴格、沒有進行安全性相關評價，因此，為進一步明確腎康注射液治療糖尿病腎病患者的有效性及安全性，本研究在廣泛收集文獻并嚴格篩選的基礎上，對腎康注射液治療DN有效性和安全性進行系統評價，以期為腎康注射液的臨床應用提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略在萬方、中國知網(CNKI)、維普和Medline、Embase、Pubmed、Cochrane library數據庫，分別以“腎康注射液 and 糖尿病腎病”和“Shenkang injection & Diabetic nephropathy or Diabetic kidney disease or DN or DKD”為檢索詞，檢索建庫至2019年12月31日的所有文獻。

1.2 研究類型在國內外期刊公開發表的采取隨機對照設計方案的臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.3 研究對象符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年)》[1]中DN的診斷標準者和原發病不限的所有DN患者。

1.4 干預措施療程4×7 d，對照組使用常規綜合治療(不限制給藥方案)，試驗組在對照組的基礎上使用靜脈滴注腎康注射液100 ml，每日1次。

1.5 結局指標24小時尿蛋白定量(24-hour urine protein quantification, 24 h-UTP)、尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate， UAER)、血肌酐(serum creatinine, Scr/Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)和總有效率中的一項或多項。

1.6 排除標準①非RCT研究；②無法獲得全文的研究；③未隨機RCT研究；④治療采用替代療法；⑤試驗組使用腎康注射液不是100 ml、每天1次靜脈滴注的；⑥試驗組使用了除腎康注射液以外的對照組沒有的藥物或處理措施的研究；⑦療程不是28 d；⑧不能提取所需數據；⑨有明顯錯誤。

1.7 數據提取使用Excel表記錄第一作者和發表時間，收集樣本量、各組人數、男女比例、平均年齡、干預措施、藥物用法用量、療程、有效例數、總有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN和不良反應(adverse reaction,ADR)例數。

1.8 統計學方法使用RevMan 5.3.5進行Meta分析。使用比值比(RR)及其95%CI對計數資料進行分析，使用標準化均數差(SMD)及其95%CI對計量資料進行分析。各研究間的統計學異質性使用χ2進行分析，P>0.1且I2<50%的使用固定效應模型分析；其余若各研究間無明顯臨床異質性差異，采用隨機效應模型分析，并謹慎解釋結果。使用漏斗圖對發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初篩文獻493篇，查重并排除不符合標準的文獻后最終納入17篇。流程圖見圖1，納入文獻的基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本信息

續表1 納入研究的基本信息

2.2 質量評價結果納入的17篇RCTs中，11篇未明確隨機方法，5篇使用隨機數字分組，1篇使用計算機隨機分組；所有文獻均未對分配方案隱藏及盲法進行描述，所有研究結果數據完整，無退出/失訪人數。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率共納入8篇研究，有696名患者，其中腎康注射液組350例，常規治療組346例。異質性檢驗中I2=2%，應用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示合并效應值RR=1.28(1.18，1.38)，Z=6.21，P<0.00001。見圖2。

圖2 腎康注射液對比常規綜合治療DN臨床有效率Meta分析森林圖

2.3.2 對尿微蛋白排泄率的影響有9篇研究報道了尿微蛋白排泄率，共有809名患者，其中腎康注射液組405例，常規治療組404例。異質性檢驗中I2=83%，通過查看原文，發現應為基礎治療方法和檢驗方法差異所致，但是原文并未提供詳細的基礎治療方法及檢驗方法，遂應用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示合并效應值SMD=-1.27(-1.70，-0.84)，Z=5.81，P<0.00001。見圖3。

圖3 腎康注射液對比常規治療DN臨床尿微蛋白排泄率Meta分析森林圖

2.3.3 對24 h尿蛋白定量的影響有9篇研究報道了24 h尿蛋白定量，共有832名患者，其中腎康注射液組419例，常規治療組413例。異質性檢驗中，I2=95%，通過審查原文，發現應為基礎治療方法和檢驗方法的差異所導致，但是原文并未提供詳細的基礎治療方法及檢驗方法，遂應用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示合并效應值SMD=-1.40(-1.97，-0.83)，Z=4.82，P<0.00001。見圖4。

圖4 腎康注射液對比常規治療DN臨床24 h尿蛋白定量Meta分析森林圖

2.3.4 對血尿素氮的影響有11篇研究報道了血尿素氮，共有982名患者，其中腎康注射液組495例，常規治療組487例。異質性檢驗中，I2=82%，通過審查原文，發現應為基礎治療方法和檢驗方法的差異所導致，但是原文并未提供詳細的基礎治療方法和檢驗方法，遂應用隨機效應模型進行合并，Meta分析結果顯示合并效應值SMD=-0.88(-1.20，-0.56)，Z=5.39，P<0.00001。見圖5。

圖5 腎康注射液對比常規治療DN臨床血尿素氮Meta分析森林圖

2.3.5 對血肌酐的影響有12篇研究報道了血肌酐，共有1078名患者，其中腎康注射液組547例，常規治療組531例。異質性檢驗中，I2=92%，通過審查原文，發現應為基礎治療方法和檢驗方法的差異所導致，但是原文并未提供詳細的基礎治療方法，遂應用隨機效應模型進行合并，Meta分析結果顯示合并效應值SMD=-1.06(-1.54，-0.59)，Z=4.36，P<0.00001。見圖6。

圖6 腎康注射液對比常規治療DN臨床血肌酐Meta分析森林圖

2.3.6 不良反應17篇文獻中只有8篇提及了不良反應，且8篇文獻中，有4篇不良反應發生率為0，其余4篇文獻報道了腎康注射液治療過程中共發生了16例不良反應，發生率為7.21%。

2.4 發表偏倚分析對納入研究的文獻使用 Revman 5.3.5軟件作漏斗圖進行發表偏倚性分析，結果如圖7所示，從圖中可以看出，圖形基本呈對稱狀分布，說明無明顯的發表偏倚。

圖7 腎康注射液對比常規治療糖尿病腎病臨床有效率發表偏倚評估漏斗圖

3 討論

上述分析結果顯示，常規綜合治療聯合腎康注射液治療糖尿病腎病的總有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN等相較于單純常規治療，無論DN基于何種原發疾病、何種分期均有所改善。不良反應比較輕微，且停藥后可以迅速恢復，因此可以認為靜脈滴注腎康注射液是安全有效的。

通過本Meta分析，我們可以看出：國內RCT試驗設計不夠嚴謹，存在一定的缺陷，如缺乏具體的隨機方法、沒有進行雙盲和分配隱藏、沒有設置隨訪等等導致這次研究所納入的RCT研究質量不高，所以該系統評價未能全面地反映腎康注射液的臨床真實療效，這就提示我們在做RCT研究時，需要更加科學嚴謹的設計，這樣才能得出可靠的結果，為臨床用藥提供堅實可靠的科學證據，才能促進中醫藥走向世界。

綜上所述，根據目前國內外的研究結果表明，常規治療基礎上聯合腎康注射液治療糖尿病腎病具有一定的療效，不增加不良反應。但由于本研究中符合納入標準的文獻質量有限，因此有必要開展更多高質量的RCT研究來佐證其有效性和安全性。