參苓白術(shù)散治療分泌性中耳炎的效果及對血清與耳積液中PAF含量的影響*

孫志超 孫麥青 葉放蕾

分泌性中耳炎(SOM)是耳鼻喉科常見病，主要臨床表現(xiàn)為主觀感受，如耳悶堵感，聽力下降，耳鳴以及耳痛等，發(fā)病率較高，以鼓室積液、傳導(dǎo)性耳聾為主要特征，發(fā)病原因尚不明確， 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為SOM病因病機(jī)復(fù)雜，可由中耳負(fù)壓、感染、變態(tài)免疫反應(yīng)、細(xì)胞因子、電離輻射損傷[1]等因素引起。在日常生活中，KANAZAWA等[2]認(rèn)為肥胖、支氣管哮喘等均是SOM發(fā)生的高危因素。近年來，隨著中耳積液中炎性介質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，炎性介質(zhì)與SOM發(fā)生機(jī)制的研究日趨增加。研究發(fā)現(xiàn)[3，4]血小板活化因子(Platelet Activating Factor,PAF)是一種在免疫反應(yīng)以及感染等刺激時通過重塑途徑釋放的膜磷脂代謝物。文鳳妮等[4，5]指出PAF作為一種強(qiáng)效炎癥介質(zhì)，是最強(qiáng)力的炎性介質(zhì)之一，在SOM的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。中醫(yī)認(rèn)為，脾虛濕困型SOM病程較長，屬中醫(yī)“耳閉”，耳為清竅，得清氣濡養(yǎng)方能維持正常功能[6]，脾主運(yùn)化水谷精微，升舉清陽，上達(dá)耳竅，如《素問·玉機(jī)真藏論》言：“脾為孤臟……其不及則令人九竅不通。”脾虛而致水濕失運(yùn)，濕濁停滯蒙蔽耳竅致耳病，出現(xiàn)耳悶堵感、耳脹、耳閉等不適癥狀，因此，SOM的發(fā)生與脾生理功能的異常密切相關(guān)。參苓白術(shù)散[7]具有健脾益氣、滲濕通竅的功效，治療脾虛濕困型SOM效果顯著，但從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀辨證角度來看，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。為了探究參苓白術(shù)散治療脾虛濕困型SOM的臨床療效，以及其可能的作用機(jī)制與相關(guān)炎性介質(zhì)PAF的關(guān)系，本研究通過使用參苓白術(shù)散治療脾虛濕困型SOM患者，測定治療前后血清及積液PAF含量變化，明確參苓白術(shù)散治療該病的作用，探討其可能的作用機(jī)制與PAF的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料采取前瞻性研究方法，選取2018年8月—2019年3月在河南省中醫(yī)院耳鼻喉科接受診治的脾虛濕困型SOM患者100例，通過采用拋硬幣的方法隨機(jī)分為治療組與對照組，各50例。治療組中男性20例，女性30例；年齡(47.82±12.3)歲。對照組中男性28例，女性22例;年齡(45.64±13.45)歲。治療組病程(20.96±10.69)d，對照組病程(19.6±14.58)d。2組性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 SOM中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①耳脹悶堵感、耳鳴、聽力下降、自覺聽力增強(qiáng)的臨床表現(xiàn)；②可見鼓膜充血、內(nèi)陷或外凸以及可見液平面，聽力檢查呈傳導(dǎo)性聾，鼓室導(dǎo)抗圖呈B型或C型；③舌質(zhì)淡紅，舌體胖，或邊有齒印，脈細(xì)滑或細(xì)緩，或伴有胸悶納呆，腹脹便溏，肢倦乏力，面色不華等癥狀。

1.2.2 SOM西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實用耳鼻咽喉科學(xué)》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①耳內(nèi)脹悶堵塞感、耳鳴、聽力下降、自聽增強(qiáng)；②聽力檢查呈傳導(dǎo)性耳聾，鼓室導(dǎo)抗圖呈B 型或 C 型；③中耳積液為淡黃色透明漿液性液體或黏液及漿黏液；④鼓室導(dǎo)抗圖和聲反射、耳內(nèi)鏡、顳骨CT、鼓膜穿刺檢查確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合SOM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②有中耳積液者；③愿意配合本研究實施并同意抽肘靜脈血和進(jìn)行鼓膜穿刺抽取中耳積液治療者；④年齡18～70歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①鼻咽癌及放療后引起中耳積液的患者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、造血系統(tǒng)疾病及精神病患者；④不同意抽肘靜脈血或進(jìn)行鼓膜穿刺抽取中耳積液治療者；⑤對頭孢類、丁卡因、地塞米松類等過敏的患者；⑥不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或資料不全等影響判斷者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組患者初診時，采用常規(guī)方法對外耳道清洗、消毒，患者取側(cè)臥位，患耳朝上，用1%丁卡因1.5 ml灌入患耳，鼓膜表面充分麻醉10 min后，使丁卡因流出，行鼓膜穿刺術(shù)抽取積液，離心保存用于PAF測定，再抽取地塞米松磷酸鈉注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020327， 5 mg)0.5 ml從原穿刺處注入鼓室后抽出，隨后再抽取0.5 ml藥液注入鼓室內(nèi)并保留藥液，穿刺灌注后口服頭孢克肟膠囊(世福素,廣州白云山制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930128，100 mg)0.1 g/次，每日2次，連續(xù)服用3 d，桉檸蒎腸溶軟膠囊(切諾，北京九和藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070006，0.3 g)0.3 g/次，每日2次，連續(xù)服用2周；2周后復(fù)診，行耳內(nèi)鏡及聲導(dǎo)抗測聽等檢查后仍有耳積液患者依上述治療方法并抽取耳積液，無耳積液患者進(jìn)行鼓室灌注治療。

1.5.2 治療組于對照組基礎(chǔ)上給予口服中藥湯劑參苓白術(shù)散(人參15 g，茯苓9 g，白術(shù)9 g，薏苡仁30 g，山藥15 g，白扁豆12 g，砂仁9 g，桔梗12 g，蓮子12 g，炙甘草6 g)，水煎服，日1劑，2次/d，早晚分服4周。耳積液黏稠者加藿香9 g，佩蘭9 g，積液清稀者加澤瀉9 g，濕蘊(yùn)化熱者加梔子9 g，脾虛甚者加黃芪15 g。所有中藥藥材均由河南省中醫(yī)院中藥房提供，并由煎藥房統(tǒng)一煎煮。

1.6 觀察指標(biāo)2組患者治療前及治療2周后分別抽取肘靜脈血2 ml，4 ℃，3000 min·r-1離心10 min，取上清保存于-80 ℃冰箱；離心保存的耳積液分別取0.1 ml加入1.9 ml乙醇中混勻，采用人PAF酶聯(lián)免疫含量測定試劑盒(武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司，批號L170309226)測定患者治療前后耳積液及血清中PAF含量，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[8]將療效分為治愈、顯著改善、改善及無效4個等級。按表1評定。

表1 SOM療效判定標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 2組患者含積液率比較治療2周后，治療組含積液率為12%，低于對照組28%(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療2周后含積液率比較 (例，%)

2.2 2組患者臨床療效比較治療2周后，治療組總有效率為88%，優(yōu)于對照組72%(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.3 2組患者血清中PAF含量比較2組治療前血清中PAF含量比較，P>0.05，2組治療2周后血清中PAF含量明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血清中PAF含量比較 (例，

2.4 2組患者耳積液PAF含量比較2組治療前耳積液中PAF含量比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，2組治療2周后耳積液中PAF含量明顯降低(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者耳積液PAF含量比較 (例，

3 討論

SOM為耳鼻喉科常見病，臨床主要表現(xiàn)為耳悶堵感、耳聾、耳痛、耳鳴等[6]。目前，SOM的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，臨床上，SOM的主要治療措施是鼓膜穿刺術(shù)以及鼓膜切開置管術(shù)，聯(lián)合抗生素、激素應(yīng)用[9]，預(yù)防感染，去除中耳積液，通氣引流。近幾年，臨床研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療SOM療效確切[10]，在臨床治療SOM過程中，采用鼓膜穿刺術(shù)聯(lián)合中藥治療方法，提高治療效果。因此，本研究在鼓膜穿刺灌注治療與口服西藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服湯藥參苓白術(shù)散治療脾虛濕困型SOM，探討參苓白術(shù)散治療該病可能的作用機(jī)制。中醫(yī)認(rèn)為耳為清竅得清氣濡養(yǎng)方能維持正常功能[7]，脾主健運(yùn)，以“滋化源”，而脾虛致失于健運(yùn)，清陽不升，水濕停聚，蒙蔽耳竅致耳病，出現(xiàn)耳悶堵感，耳脹，耳閉等不適癥狀，如《素問·玉機(jī)真藏論》言：“脾為孤臟……其不及則令人九竅不通。”參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，人參、茯苓、白術(shù)以健脾利濕之功共為君藥，山藥、蓮子肉以健脾益氣之功，白扁豆、薏苡仁以健脾滲濕之功，四者相輔相成共為臣藥；脾胃乃后天之本，砂仁醒脾和胃，助脾健運(yùn)之功，桔梗輕清，載藥上達(dá)耳竅，通調(diào)水道，炙甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，二者均為佐藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，該方具有抗菌消炎的作用，降低細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)免疫失衡，減輕聽泡黏膜炎性反應(yīng)[11]；其中君藥人參通過轉(zhuǎn)錄激活與轉(zhuǎn)錄抑制的方式分別產(chǎn)生免疫與抗炎作用；臣藥白術(shù)、茯苓、薏苡仁在感染過程中均起到抗菌消炎的作用[12]。因此，參苓白術(shù)散治療SOM，作用機(jī)制可能通過抗菌消炎及參與免疫反應(yīng)，改善中耳炎性腫脹、緩解鼓室內(nèi)水腫，從而改善耳悶耳脹等癥狀。全方注重健脾益氣，滲濕通竅，標(biāo)本兼治，對脾虛濕困型SOM具有很好的治療作用。

PAF在中耳免疫系統(tǒng)中作為一種細(xì)胞趨化因子[13]，其均為結(jié)構(gòu)類似的小蛋白，通過刺激白細(xì)胞趨化調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。PAF從單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞中釋放出來，受到自我產(chǎn)生的正反饋調(diào)節(jié)，可刺激花生四烯酸等的代謝釋放，增加血管通透性，增加平滑肌收縮以及中性粒細(xì)胞的活化[14]，增加中耳積液形成。Nakamura等[15]則通過動物實驗證明，PAF拮抗劑能有效減少中耳積液，自身免疫反應(yīng)與炎性刺激導(dǎo)致中耳應(yīng)激，激活免疫反應(yīng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，同時通過刺激黏液糖蛋白的釋放增加中耳腔及咽鼓管中黏液的分泌。感染學(xué)說認(rèn)為，細(xì)菌感染是SOM反復(fù)發(fā)作的重要原因之一，中耳感染過程中，細(xì)菌表面蛋白與PAF蛋白結(jié)合形成PAF的分子模擬物，與活化的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的PAFR結(jié)合，為細(xì)菌通過PAFR循環(huán)途徑提供通路，炎癥反應(yīng)中C-反應(yīng)蛋白(CRP)亦可通過濃度依賴性的方式與PAF結(jié)合，增強(qiáng)PAF誘導(dǎo)活性[16]，增加血管通透性，加速中耳積液形成。PAF是通過2種不同的途徑造成咽鼓管功能障礙，損害纖毛清除率，刺激中耳黏液蛋白的釋放，造成中耳積液分泌加速。結(jié)合水通道蛋白發(fā)病機(jī)制治療SOM[17]，通過對比治療前后積液率、臨床療效、耳積液及血清中PAF含量，發(fā)現(xiàn)使用參苓白術(shù)散聯(lián)合治療的效果顯著高于對照組，并且在減少耳積液及血清PAF的含量方面具有明顯效果。

本研究存在一定局限性，一方面，該研究從鼓室含積液率、PAF含量及臨床療效評價方面探討參苓白術(shù)散的治療作用，但缺少聽性腦干反應(yīng)及耳聲發(fā)射等有力的客觀聽力指標(biāo)；另一方面，參苓白術(shù)散治療脾虛濕困型SOM的作用機(jī)制可能不僅局限于抑制PAF表達(dá)，還可能與其他機(jī)制相關(guān)，這需要未來進(jìn)一步探索與研究。

綜上所述，參苓白術(shù)散的使用顯著提高了脾虛濕困型SOM的治愈率與有效率，同時檢測血清及耳積液中 PAF的含量變化，從微觀方面說明參苓白術(shù)散治療該病可能的作用機(jī)制，為脾虛濕困型SOM的臨床治療提供依據(jù)。