自身免疫學之父
——諾埃爾?羅斯

編譯 舒愉棉

通過揭示動物可對自身組織產生免疫應答這一現象，這位醫生兼科學家開辟了一個全新的科學領域。

科學總是充滿那些后來被證明是錯誤的想法。直到20世紀50年代，科學家都普遍持有“人體無法針對自身產生抗體”這一觀點。這個被稱為“恐怖的自體毒性”，又被稱為“自體毒性威脅”的假說（機體出于對自我毀滅的恐懼，會運用多種特定的方式清理掉免疫系統針對自身產生的、會傷害自身細胞的抗體，從而防止免疫系統傷害生物體本身）是由德國醫生、科學家保羅?埃爾利希（Paul Ehrlich）在20世紀提出來的，埃爾利希后來因在免疫學的貢獻被授予了諾貝爾獎。半個世紀之后，歐內斯特?維特布斯基（Ernest Witebsky）在自己的學生諾埃爾?羅斯（Noel Rose）協助下，推翻了自體毒性威脅說。

羅斯在1951年加入維特布斯基在布法羅大學的實驗室時，維特布斯基正在研究器官特異性抗原——這些分子使不同類型的細胞具有功能性差異。當時維特布斯基正對甲狀腺球蛋白（一種只存在于甲狀腺細胞中的大分子蛋白質）特別感興趣，并給羅斯布置了一項鑒定任務——去找尋甲狀腺球蛋白在內分泌器官中如此獨特的性質。羅斯從各種動物（包括馬、豬以及人）身上提取并純化出了甲狀腺球蛋白，將其分別與弗氏佐劑（一種含有滅活細菌，可以協助激發免疫反應的溶液）混合，然后再注射到兔子體內。由于兔子的免疫系統會對外來物質產生反應，所以體內會相應地產生抗甲狀腺球蛋白的抗體。

“讓我震撼的是，這些來源截然不同的提取物會在兔子身上造成同一種免疫反應。”羅斯如是說。他在仔細分析甲狀腺球蛋白后發現，不管供體是什么動物，這些球蛋白都無法被區分開來，這就為羅斯提出了一個問題：那么，兔子又是怎么區分出自己的甲狀腺球蛋白和注射入體內的甲狀腺球蛋白的呢？他決定用從兔子體內提取的甲狀腺球蛋白進行重復實驗。帶著“所有兔子的甲狀腺球蛋白是一樣的”假設，羅斯從一只兔子身上提取了甲狀腺球蛋白，與弗氏佐劑混合，再注射入另一只兔子體內。萬萬沒想到，接受注射的兔子對來自另一只兔子的甲狀腺球蛋白依然產生了抗體。

當羅斯第一次將實驗結果展示給他的導師時，維特布斯基覺得難以置信。“他說，這簡直瘋了。沒人會相信這個結果。怎么可能會是這樣的結果呢？”羅斯回憶道。維特布斯基懷疑一定是哪兒出了錯，例如甲狀腺球蛋白變性之類的錯誤。羅斯重新回到實驗臺前，重復了這一實驗。這位年輕的科學家這次采用更為謹慎的辦法以確保蛋白質活性。實驗結果是一樣的。維特布斯基讓他的學生再重復一次實驗，這一次是從一只兔子體內提取甲狀腺球蛋白，并將蛋白質注射回同一只動物體內。盡管如此，當蛋白質從甲狀腺中提取出來并被注射到同一只動物的不同部位后，動物還是對其產生了抗體。羅斯說：“這對于維特布斯基來說已經足夠了。”其他的科學家——包括期刊編輯在內——最初都拒絕接受這一發現。羅斯花了6年時間才使這一研究成果得以發表。當它最終出現在印刷品上時，這一成果動搖了免疫學的根基。羅斯證實了自體毒性威脅論是錯的。幾乎是在同時，另一支研究團隊，英國科學家黛博拉?多尼亞克（Deborah Doniach）和伊萬?羅伊特（Ivan Roitt）也報道了自身免疫的相關新發現。

“從各方面來看，（羅斯）都是自身免疫學之父，”哈佛醫學院風濕病學教授喬治?佐科斯（George Tsokos）說，“他為醫學書開辟了整整一個新章節。”

羅斯在提到自己的成果完全推翻埃爾利希關于“自身免疫”的理論時，更為謹慎地解釋說，埃爾利希引用“自體免疫威脅”的原話實際上可能是被誤解了。“如果你讀完他提出這一概念的整個篇章就會發現，他真的從未說過人不能產生自身免疫。”羅斯說道，“他說的是，如果你產生了自身免疫，可能會有危險。所以，從許多方面來看，埃爾利希可能都是對的。”

縱身躍入微觀世界

羅斯成長于美國康涅狄格州斯坦福德鎮，并在七年級的時候首次對微生物的隱秘世界有了驚鴻一瞥。學校一位科學老師帶來一臺個人顯微鏡，讓包括羅斯在內的部分學生在課余時間進行觀察。他們觀察到的那些微小生物占據了這些年幼的心靈。“我們被一個自己看不見的世界環繞著，這個想法讓我著迷。”羅斯說，“從一開始，它就引起了我的好奇，并成為貫穿我絕大部分職業生涯的主旋律。”

高中畢業以后，羅斯被耶魯大學錄取。時值20世紀40年代中期，羅斯的父親，一位剛從二戰服役歸來的醫生，正在重建自己的診所，這意味著家里沒有多余的錢供羅斯念書。但羅斯還是努力獲得了足以支付上學開銷的獎學金。“如果沒有那筆獎學金，我肯定就無法上大學了。”羅斯說。本科學習的開始階段，羅斯就想要研究微生物學。那時，微生物學尚未發展起來，也沒有太多相關課程。于是羅斯主修了動物學，并輔修了微生物學課程。這些課程由植物學系的研究人員講授，因為當時細菌基本上被認為是植物界的成員。就是在這個系里，羅斯遇到了他的第一位導師——約書亞?萊德伯格（Joshua Lederberg），一位后來因在細菌遺傳學方面的發現而獲得諾貝爾獎的博士。“他教會了我如何像科學家一樣思考。”羅斯說。

獲得本科學位后，羅斯為選擇去醫學院還是去鉆研基礎研究左右為難。受父親的影響，當時羅斯已經對醫學產生了濃厚興趣。但微觀世界依然吸引著他從事基礎研究。由于當時并沒有醫學博士與科學博士雙學位項目供羅斯選擇，于是他接受了耶魯大學醫學院招生委員會一位成員的建議，選擇先獲得科學博士學位，然后在執教的同時攻讀醫學博士。1948年，羅斯在賓夕法尼亞大學開始攻讀微生物學博士。他開始在微生物學家哈里?莫頓（Harry Morton）的實驗室研究蒼白密螺旋體（這是一種能引發梅毒的細菌）。通過培養這一微生物并在電子顯微鏡下對其進行檢測，羅斯發現，這個微生物表面具有鞭毛樣結構，這一結構可以讓它螺旋式轉動。

推翻自身毒性威脅論

在深入研究微生物學的同時，羅斯帶著進入醫學院學習的目標參加了醫學預科課程的學習。在獲得科學博士學位之后，羅斯被布法羅大學醫學院錄取。在攻讀醫學博士的同時，羅斯一方面兼職授課以獲得一份微薄的薪水，另一方面又申請了減免學費。

羅斯是在1951年來到布法羅大學的。那時，免疫學家歐內斯特?維特布斯基是學校當紅科學家之一，讓他獲得學術聲譽的是他在海德堡大學所做的研究，即鑒定出能夠區別不同血細胞，并在血細胞被輸入到不同血型的人體中會起抗原作用的分子特征。羅斯加入到維特布斯基的研究中，最初幾年開展了甲狀腺球蛋白與兔子的關鍵實驗，由此推翻了自體毒性威脅說。當然，這只是故事的開始而已。

羅斯繼續研究機體對自身物質產生免疫反應的后果。為了研究這個問題，他摘除了兔子的甲狀腺，并研究注射了自體產生的甲狀腺球蛋白的后果。組織樣本的分析顯示，機體產生的抗體會募集自身免疫細胞進入器官中去，然后對其造成傷害——在部分樣本中，甚至完全摧毀了相關器官。“那真是一個巨大的發現。”羅斯評論說。

盡管羅斯和維特布斯基都知道他們的發現多么“了不起”，可是他們投稿的第一本雜志卻以“完全不可能的發現”為由，拒絕了他們的研究結果，并說他們可能搞錯了。于是，羅斯、維特布斯基和同事們回到實驗室，展開了更多實驗。這一次，他們的研究將動物數據與人類的一種疾病——橋本氏癥聯系在了一起。橋本氏癥是一種罕見的疾病，以甲狀腺炎為標志，并且在當時辨別不出致病原因。為了建立二者之間的聯系，研究團隊檢查了患者的血清樣本，并用人甲狀腺球蛋白對其進行測試，結果發現患者血樣中產生的抗體與注射了自體甲狀腺球蛋白的兔子體內發現的抗體屬于同一類型。“我們繼續研究，結果表明同樣的破壞作用也適用于人類，并且可以用同一物種的特定抗原使其產生免疫反應，從而在器官中誘發疾病。”羅斯說，“這就是自身免疫性疾病。”

“從各方面來看，他（羅斯）都是自身免疫學之父，他在醫學書上開辟了整整一個新的章節。”

——喬治?佐科斯，哈佛醫學院

揭開自身免疫的起源

“羅斯博士早年的研究及其發現確實為我們理解人體自身免疫性疾病奠定了基礎。”喬治敦大學微生物和免疫學名譽教授約瑟夫?貝蘭蒂（Joseph Bellanti）如是說。當初羅斯和維特布斯基發現人體自身免疫時，貝蘭蒂是布法羅大學的在讀醫學生。貝蘭蒂表示，正是羅斯、維特布斯基以及他們的研究影響了他，促使他決定從事免疫學研究。

這一研究也影響了許多其他科研人員。在世界各地的實驗室中，研究人員開始研究那些沒有明顯原因卻出現了炎癥的其他疾病。許多病例最后被證實是自身免疫性疾病。這一發現也讓羅斯的事業青云直上。自羅斯于1957年在《美國醫學會雜志》（JAMA）上發表了自身免疫研究成果后不久，他就受邀前往歐洲開展為期數月的學術講座以介紹這一發現。“一下子，我們的研究就變得不同尋常了。”羅斯回憶說。

盡管已經證明自己是一個直覺敏銳的科研工作者，但羅斯并未能在1964年獲得醫學博士學位。他以醫生兼科學家的身份留在了紐約州立大學布法羅分校。在此期間，他又有了某種程度上算是偶然的新發現。在美國緬因州杰克遜紀念實驗室的一次會議上，他遇到了一群研究人員，他們正利用組織相容性抗原來研究小鼠癌癥易感性的遺傳差異。組織相容性抗原是組織細胞表面的“身份認證”分子，當供體與受體高度匹配時，可以提高器官移植的成功率。

這些抗原引起了羅斯的興趣，因為這似乎可以為自己令人費解的發現提供一個解釋的可能性：盡管大多數接種了甲狀腺球蛋白的兔子會發展出甲狀腺炎，還是有一些兔子不會出現這一癥狀。羅斯與他實驗室里的博士后阿德里安?弗拉杜提（Adrian Vladutiu，已于2014年離世）一起，用小鼠來檢驗是否存在能夠讓動物更易患上炎癥的基因。弗拉杜提的實驗結果顯示在小鼠編碼主要組織相容性復合物H-2的基因差異決定了小鼠對甲狀腺炎的易感性強弱。

隨著研究的推進，羅斯在韋恩州立大學獲得了教授一職。在那里工作了近十年后，羅斯在1981年入職約翰霍普金斯大學。在這里羅斯將研究關注點從先天因素轉向了后天因素，開始從環境中而非遺傳里尋找會觸發自身免疫性疾病的誘因。“這里仍舊還有一大片空白，盡管在研究得最為徹底的甲狀腺炎病例中，遺傳學方面帶來的風險不超過總風險的一半。”羅斯解釋道，“我們認為一定有環境因素參與其中。”

研究組后來決定專注研究心肌炎，因為臨床證據顯示病人在發展出這一病癥之前都具有明顯的感染癥狀。幾十年來，心肌炎一直是羅斯實驗室的研究重點，得益于其研究團隊的不懈努力，他們揭示了遺傳學與名為柯薩奇B的病毒在誘發心肌炎方面的因果關系。幾十年來，羅斯及其合作者在自身免疫學領域里深耕不輟。2016年，他被授予了約翰霍普金斯大學名譽教授稱號。現在，92歲高齡卻依然在追尋答案的羅斯現在熱衷于利用大數據來研究自身免疫性疾病。他認為，研究大型患者信息數據庫在解答“為什么人類會發展出特定自身免疫性疾病”以及“哪種治療手段最適合用來干預疾病發展進程”的問題上具有巨大潛力。

“我們想做的，就是從源頭上避免這輛火車失事，而我想我們有能力著手去做這件事了。”羅斯說道，“那就是令我興奮的原由。”

資料來源 The Scientist