人類腦脊液來源探索

編譯 凌寒

脈絡膜叢存在于所有腦室中，形成腦脊液。脈絡膜上皮細胞通過緊密的相互聯結，形成血-腦脊液屏障。脈絡膜叢的其他功能包括分泌、解毒和免疫監視

腦脊液是一種在腦室內流動的光學透明但分子成分復雜的液體。它為大腦起到緩沖作用，在傳輸營養和傳遞信號分子的同時清除其他分子。腦脊液是在脈絡膜叢產生的，它是一種尚未得到充分研究的上皮屏障，能夠調節血液中的因子并進入腦脊液，同時具有高分泌效率。作為一個具有多種功能的中心樞紐，脈絡膜叢正在成為正常大腦生理機能和導致疾病的關鍵因素。科研工具的缺乏限制了對人類脈絡膜叢的探索。佩列格里尼（Pellegrini）等人建立了人類脈絡膜叢器官——一種體外三維多細胞結構。它們形成了充滿類似腦脊液液體的腔室，并表現出功能性屏障和分泌特性，類似體內的脈絡膜叢。它們是預測藥物通透性以及研究脈絡膜叢分泌和細胞多樣性的有力工具。

腦脊液是一種復雜的動態環境，其成分在不同的發育階段（例如在成年期或隨年齡增長）均有變化，在不同的生理狀態中也不盡相同。成年人的腦脊液成分甚至每天都在變化。腦脊液中存在多種生物活性分子，包括信號傳導和生長因子、激素、脂蛋白、神經遞質、細胞外基質和細胞外囊泡。脈絡膜叢是腦脊液中因子的關鍵來源和運輸途徑，但不是唯一的。脈絡膜叢和腦脊液一起形成了一個高度協調的動態環境，將局部和遠程因子進行整合。這些因子影響著發育期和成年期的各個進程，包括干細胞增殖，以及神經回路可塑性和大腦生理。

脈絡膜叢是一種高度血管化的結構，錨定在腦室壁，漂浮在腦脊液中，具有多種關鍵功能。它由單一的外周上皮細胞層包圍著，由網狀血管內層、多種基質細胞類型和監測免疫細胞組成的內層構成。立方形的脈絡膜上皮細胞高度極化，頂面有許多絨毛和/或纖毛，并與腦脊液接觸。它們通過緊密的相互聯結，形成血-腦脊液屏障，并嚴格監管從血液進入腦脊液的因子。脈絡膜上皮細胞具有代謝活性，是大量多肽合成和修飾以及腦脊液代謝產物解毒作用的關鍵部位。它們具有高效分泌性，擁有大量的多泡小體。雖然上皮細胞是體內分泌因子的主要來源，但所有脈絡膜叢細胞類型都有助于腦脊液的形成。

二維培養的原代和胚胎干細胞來源的脈絡膜上皮細胞為認知脈絡膜叢的功能提供了重要幫助。類器官是自組織的三維結構，能更完整地獲得組織的復雜性。脈絡膜叢組織此前已經在大腦類器官中被誘導。佩列格里尼等人開發了一種方案，用于從包含極化上皮細胞的多能胚胎干細胞中強力生成人類脈絡膜叢類器官，其通過緊密聯結產生屏障特性，并向獨立腔室中分泌一種類似于人體內腦脊液的透明液體。對于所有的類器官系統來說，關鍵問題是它們所要模擬的發育階段以及細胞的成熟程度。單細胞核糖核酸測序和脈絡膜叢類器官的特性顯示，在類似人體內脈絡膜叢組織的細胞組織和分子結構較老的類器官中，有著逐漸成熟的上皮細胞和越來越多的基質細胞。

由于血-腦脊液和血-腦屏障的存在，醫學面臨的主要挑戰就是如何將藥物遞送至大腦。脈絡膜叢中的血-腦脊液屏障是一個高度調控性的系統，允許關鍵大分子和小分子的選擇性運輸或通過。佩列格里尼等人報道的人類脈絡膜叢類器官顯示了預測藥物通透性的屏障特性。將類器官暴露于培養基中的不同藥物后，對類似腦脊液的液體進行抽樣檢測，顯示該系統重現了已知化合物（包括抗抑郁藥和化療藥物）可否穿越屏障的能力，并顯示了一種誘發患者神經毒性的臨床前藥物在類器官液中的積累。因此，脈絡膜叢-腦脊液類器官可能是評估和預測人類血-腦脊液藥物通透性的一個強大的篩選平臺。

電子顯微鏡已經從形態學上觀察了體內的亮上皮細胞和暗上皮細胞。人類脈絡膜叢類器官的單細胞核糖核酸測序鑒定出了多種具有獨特分子標記的上皮細胞亞型：亮細胞和暗細胞（佩列格里尼等人發現它們分別富含纖毛和線粒體基因），以及未確定的肌上皮細胞群，它們在其他分泌器官中以收縮細胞的形式存在。這些上皮細胞的亞型表現出不同的分泌狀況。未來對于在類器官中發現的基質細胞的特性描述和對脈絡膜叢類器官中其他細胞類型如免疫細胞的添加，將允許對不同的脈絡膜叢區室以及它們之間的相互作用進一步剖析。因此，脈絡膜叢類器官將會成為一個極富吸引力的系統，可通過研究不同脈絡膜細胞的分泌組學，來確定人類特有的和進化保守的信號因子。脈絡膜叢也是導致疾病的一個重要因素。進一步轉化應用將是從患者個體的誘導多能干細胞中生成脈絡膜叢類器官，用以研究特定突變和功能脈絡膜叢之間的關聯。

令人興奮的是，接下來將探明脈絡膜叢上皮細胞以及其他脈絡膜叢細胞類型異質性的功能含義，包括它們在體內的分布以及不同腦室之間是否存在區域性差異，即分泌組學上的差異。考慮到它們在體內起到的作用不同，以及采用不同的分泌模式，脈絡膜上皮細胞可根據功能不同進行劃分。現在面臨的挑戰是解密各類型的脈絡膜細胞的功能是如何通過對脈絡膜叢的不同輸入進行調節的。事實上，脈絡膜叢位于血液和中樞神經系統的接觸面上，因此能夠非常及時地感知和整合來自周邊和大腦的信號，并在不同的生理穩態和疾病狀態下動態地調整其分泌組。發現這個系統是如何協調和動態參與大腦功能，這在該領域的研究中算是一個激動人心的時刻。

資料來源 Science