SARS-CoV-2將如何進化

編譯 劉迪一

跨越不同物種傳播，然后又高度適應新宿主——這一進化過程在像COVID-19這樣的大流行中扮演了何種角色？

嚴重急性呼吸綜合征（SARS，由SARS-CoV病毒引起）疫情始于2002年的11月，持續了8個月，到次年7月基本結束。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）有著和SARS病毒高達80%相似度的基因序列，以及一個類似的故事開頭，卻走向迥然。后者在盛夏銷聲匿跡，而新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）不過是被濕熱暫時拖延了些許步履——當然，即便略有遲滯，截至北京時間8月31日，全球累計確診病例也已達2 500多萬——很多研究者表示它或許會在這個冬天掀起更大攻勢的反撲。

很多人會提出這樣的疑問：這兩種冠狀病毒為什么同源而殊途？新冠病毒之后的發展會呈現怎樣的態勢？

在很多研究者看來，新冠病毒很可能會逐步失去其致命的殺傷力，向人類妥協——就像它那些只會引發普通感冒的柔弱前輩們（229E、NL63、OC43及HKU1）那樣。不過致命升級也未必不會發生，我們無法排除它進化為某種更烈性病毒的可能性。

病毒與宿主間關系的走向，取決于環境選擇和進化力量之間復雜而微妙、難以預測的相互作用，這些相互作用決定了病毒及其宿主之間相互反應的方式。

正如悉尼大學的進化病毒學家愛德華?霍爾姆斯（Edward Holmes）所說的：“用進化理論去解釋或預測生命演變，切忌一概而論，因為生物學上的細微差異都能決定進化的不同走向。”

跨物種傳播難度很大

很多可怕的病毒都源起動物，然后跨物種進入人類群體：來自猩猩的HIV病毒，禽鳥和豬身上的流感病毒，蝙蝠體內的埃博拉病毒，等等。冠狀病毒家族的血脈很可能就發端于蝙蝠那光怪陸離的病毒庫。不過它們和人類之間往往還需要一個類似駱駝或穿山甲之類的中間宿主。當然，助新冠一臂之力的中間宿主的身份尚未蓋棺論定。

實際上，跨越物種的傳播并不容易實現，因為一種能在某個宿主身上生存繁衍的病毒必定是高度適應這一宿主的。進入宿主細胞前，病毒表面的特定分子必須能與細胞表面的某種受體相結合；進入之后，它必須能避開細胞內的免疫防御，然后控制宿主為其所用，復制新病毒。每個環節里的每個要素，都可能因宿主物種而異，所以病毒的高度適應往往令其只能死守原宿主，想做出改變換個寄宿目標，付出的代價或許會極其慘重。

這也意味著，SARS-CoV-2在切換宿主的過程中，實現了關鍵基因的突變。一方面，控制刺突蛋白形狀的基因突變了，變化后的形狀剛好利于結合人類細胞表面的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體蛋白。這幫助它們撬開了新宿主的家門；另一方面，突變讓刺突蛋白更強韌，也使其兩個亞基S1和S2的交界處存在多元切割位點。這兩大變化（很可能均發生于病毒傳播至人類之后）幫助它們更具傳染性。

圖中三處顯示深色的位點即為已發生改變的亞基。這些改變或幫助刺突蛋白更強韌

英國格拉斯哥大學的病毒生態學家丹尼爾?斯特里克（Daniel Streicker）表示，這兩步進化過程——先溢出，然后適應新宿主——可能是大多數病毒在轉移宿主時的特征。在適應過程中，病毒往往會先經歷一段“沉默期”，適應好了，一輪大暴發就來了。

斯特里克在研究蝙蝠的狂犬病時看到了他聲稱的兩步進化。“因為狂犬病病毒已經在不同種類蝙蝠之間跳躍了很多次，所以它是研究新病毒進化的一個優質模型。”他和同事們研究了幾十年來發生過宿主轉移的狂犬病毒的基因序列。由于大種群相較小種群，種內遺傳變異更多，因此通過測量樣本的遺傳多樣性，研究者可以評估出病毒在任何一個給定時間段內的傳播范圍。

斯特里克等人研究的13種病毒株幾乎沒有一株可以做到即換即傳播——在獲得能幫助病毒更好適應新宿主的突變之前，它們需要“隱忍”數年甚至數十年。那些蟄伏期最短的病毒，往往是適應宿主所需的基因突變最少的病毒。

1890年1月發行的一份法國刊物的標題如此說道：每個人都患有流感

SARS-CoV-2在獲得助其快速發展的關鍵突變——或許是多元切割位點的突變，或許其他還沒被人類發現的突變——之前，很可能經歷了一段漫長的潛伏期。

SARS-CoV-2的成功適應是一種“幸運”，要知道很多像它一樣溢出至人類群體的病毒都在沉默中滅亡了（當然，它的適應對我們來說是天大的災禍）。新西蘭奧塔哥大學的進化病毒學家杰瑪?吉格甘（Jemma Geoghegan）表示，已知有220～250種病毒可以感染人類，但僅一半左右（一個慷慨的估計）能真正展開人際傳播，而且很多傳播能力有限，鬧不出什么動靜。

可以更好，也可以更糟

完美適應了人類宿主的新冠病毒接下來會發展成什么樣？

不少專家認可這樣一種理論：病毒往往會在初始階段損害宿主，然后逐漸發展為更加良性的共存。人們所知的許多病毒都是——對老宿主唯唯諾諾，只引起感冒這種無關痛癢的小毛病，卻對新宿主重拳出擊，動輒讓你的肺嚴重受損，且不可逆。該理論還指出，越是在老宿主身上窩囊得不行的病毒，越有可能溢出至新物種，然后作威作福。

南非西開普大學的冠狀病毒學家伯特拉姆?菲爾丁（Burtram Fielding）說道：“我相信病毒的致病性會降低。病原體的最終目的是繁殖，使自身發展壯大。任何過快殺死宿主的病原體都無法很好地生存繁衍。”

如果SARS-CoV-2順應該理論，那么我們可以預期：隨著時間推移，它的殺傷力將減弱，傳播范圍更廣泛，致死或重傷的感染者數量更少。

根據菲爾丁的說法，這種越進化越溫柔的情況曾在一個多世紀前的另一種人類冠狀病毒OC43身上出現。OC43是現存的4種常見人類冠狀病毒之一，普通感冒（有時會導致更嚴重的疾病）病例的1/3由它引起。菲爾丁等人指出OC43很可能是引發1890年的流感大流行的病原體。

科學家們無法求證菲爾丁的觀點，因為沒人保存了病毒樣本。但是一些間接證據讓這種說法看起來很合理：一方面，1890年大流行的感染者顯然出現了神經系統癥狀——現在我們認為這明顯是冠狀病毒帶來的典型癥狀；另一方面，比利時研究人員于2005年對OC43的基因組進行了測序，并將其與其他已知的冠狀病毒做了比較，最終得出結論——它可能起源于某種牛病毒，然后于1890年左右跳入人們的視野；大流行結束后，它便以佛系姿態與人類共存。

不過部分進化生物學家不同意菲爾丁等人的理論。他們認為，隨著越來越多人具備免疫能力，大流行不得不消退，并沒有確鑿證據表明20世紀的OC43有從高到低的毒力演變過程。而且即便OC43可以慢慢變得溫柔，SARS-CoV-2也未必會遵循前輩的軌跡——既然它可以更溫柔，那么它也可以更兇殘——現代進化生物學理論和大量實驗數據都在告訴我們病毒的毒力軌跡是難以預測的。

賓夕法尼亞州立大學的進化微生物學家安德魯?雷德（Andrew Read）認為，要想理解為什么病毒的毒力變化難以預測，先要認識到為什么不同病毒存在毒力和傳播能力的差異。

不同病毒存在毒力和傳播能力的差異

傳播能力越強的病毒越受自然選擇青睞，因為越能傳就代表越容易延續血脈。但“毒力越強，越容易搞死宿主，因此越不利于病毒傳播”的論調是非常片面的。實際上很多殺傷力強悍的病原體依然活得瀟瀟灑灑，這說明它們的傳播能力并沒有被毒力限制。例如，引發霍亂的細菌可以通過排泄物傳播，瘧疾和黃熱病的始作俑者在將宿主推到鬼門關后，依然能借助蚊子繼續自己蹂躪人類的旅程——宿主死了，并不意味著病毒的傳播就停止了。

相對而言，呼吸道病毒的生存繁衍比較仰賴宿主是不是還活著。因為它們的傳播需要生命不息，呼吸不止，步履不停的人群不斷彼此交流唾沫星子。雖然在某些情況下，高毒力可能會掣肘冠狀病毒的擴張大計，但目前看來，降低自身毒力并不會給SARS-CoV-2帶來什么進化優勢，因為它不會為偶爾殺死人類的行為付出多少代價——新冠病毒最主要的傳播渠道分布于還沒出現癥狀或無癥狀的感染人群間。

此外，關于病毒毒力隨時間推移減弱的實例記載不多，一個罕見的經典案例來自黏液瘤病毒。該病毒于20世紀50年代被人為地從南美引入澳大利亞，旨在控制入侵當地的歐洲野兔的數量。引入后的幾十年間，黏液瘤病毒毒力減弱，其致死率從99.8%降至70%～95%的區間（之后再次上升）。但黏液瘤病毒只是個例。康奈爾大學的病毒學家科林?帕里什（Colin Parrish）指出，埃博拉病毒、寨卡病毒以及基孔肯雅病毒都未顯示出在較短時間內毒力下降的跡象。

更多人免疫，更大可能遏制疫情

科學家引入黏液瘤病毒以控制兔患

2002—2003年的SARS，1918—1920年的流感，以及1957年、1968年和2009年的流感，它們能夠消退并非出于毒力減弱的原因。以SARS為例，SARS病毒會令感染者很快發展為重癥，這有利于醫護人員在病毒傳播失控之前就遏制住了疫情。美國凱斯西儲大學的免疫學家馬克?卡梅隆（Mark Cameron）說道：“SARS感染者的癥狀很快出現且嚴重，這對于病毒的識別和追蹤，以及隔離防疫工作，都是大大有利的。”但在SARS-CoV-2這里，情況迥然不同，因為很多無癥狀者都在傳播病毒。

另一方面，群體免疫也有助于減緩疫情。在1918年肆虐全球的H1N1流感病毒一直活動到20世紀50年代，其后代現在仍混跡人群之間。它之所以能于1918—1920年成為令全人類恐懼的魔鬼，而在之后的幾十年間化身溫和派病毒，一個重要原因便是——遭遇其首秀的人們幾乎毫無免疫力，但隨著疫情發展，大部分人群都獲得了免疫。

我們不妨設想一個極端例子。特里普先生曾于1918年，也就是大流感最瘋狂的年代，在感染H1N1后幸存了下來。彼時的他尚處中年。到了30年后的1948年，H1N1的某個后輩再度來襲。此時的特里普已是垂垂老者。按理來說，他最容易因流感病毒喪命，但30年前的免疫記憶為他保駕護航，成功地招架住了新病毒的攻勢。像特里普這樣的人很多，所以人群的免疫面積較大，病毒不容易再掀起風浪。

帕里什說道：“新冠病毒的2020年就仿佛H1N1的1918年，二者都在對它們完全陌生的人群中迅速傳播。”但新冠疫情勢必隨著更多人感染，或接種疫苗而放慢腳步。他強調：“毫無疑問，只要有大量人群免疫，病毒就沒法繼續。”

一個重要問題是這種免疫能持續多久——是像天花那樣一生一起走，還是像流感這般幾個月就分手？在某種程度上，持續時長取決于疫苗是會誘導出永久性抗體反應，還是只能誘導臨時性抗體反應；也取決于病毒是否還會發生變異，獲得躲避疫苗抗體的能力——盡管冠狀病毒累積突變的速度不如流感病毒，但我們無法排除這種變化的可能性。

資料來源 knowablemagazine.org