健脾除濕化痰方治療氣虛痰濕型非小細胞肺癌腦轉移的效果及對患者生活質量的影響

楊松 徐力

[摘要] 目的 探討健脾除濕化痰方治療氣虛痰濕型非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移的臨床效果及對患者生活質量的影響。 方法 選取2016年2月—2019年2月安徽省馬鞍山市中醫院收治的112例氣虛痰濕型NSCLC腦轉移患者，采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組，各56例，對照組采用全腦放療+培美曲塞聯合順鉑（PP）化療方案，研究組在對照組基礎上加用健脾除濕化痰方，以21 d為1個周期，均治療2個周期。比較兩組的臨床療效、中醫證候積分、毒副作用發生率以及生活質量評分、細胞免疫功能指標。 結果 研究組治療總有效率高于對照組（P < 0.05）。兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，且研究組高于對照組，CD8+水平低于治療前，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組治療后中醫證候積分均低于治療前，且研究組低于對照組，生活質量評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P < 0.05）。研究組的惡心嘔吐、脫發、白細胞減少、血小板減少發生率均低于對照組（P < 0.05）。 結論 健脾除濕化痰方輔助治療氣虛痰濕型NSCLC腦轉移能有效緩解患者的臨床癥狀，改善細胞免疫功能，提高抗腫瘤療效，同時還能減輕放化療的毒副作用，改善患者的生活質量。

[關鍵詞] 氣虛痰濕型;非小細胞肺癌;腦轉移;健脾除濕化痰方

[中圖分類號] R256.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（b）-0138-05

[Abstract] Objective To explore the effect of Jianpi Chushi Huatan Decoction on brain metastasis of non-small cell lung cancer （NSCLC） patients with syndrome of qi deficiency and phlegm dampness and its influence on patients′ quality of life. Methods One hundred and twelve brain metastasis patients of NSCLC pationts with syndrome of qi deficiency and phlegm dampness admitted to the Central Hospital of Maanshan from February 2016 to February 2019 were selected and divided into control group and research group by using random number table method， 56 cases in each group. Control group was treated with whole brain radiotherapy plus pemetrexed combined with cisplatin （PP） chemotherapy， and research group was treated with Jianpi Chushi Huatan Decoction on the basis of control group， with 21 days as one cycle， all of which were treated for two cycles. Clinical efficacy， traditional Chinese medicine syndrome score， the incidence of side effects， the quality of life score and cellular immune function indexes were compared between two groups. Results Total effective rate of research group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in two groups were higher than those before treatment， and research group was higher than that in control group; CD8+ in two groups were lower than those before treatment， and research group was lower than that in control group （P < 0.05）. After treatment， traditional Chinese medicine syndrome scores of two groups were lower than those before treatment， and research group was lower than that of control group; the quality of life scores of two groups were higher than those before treatment， and research group was higher than that of control group （P < 0.05）. The incidence rate of nausea and vomiting， alopecia， leucopenia and thrombocytopenia in research group were lower than those in control group （P < 0.05）. Conclusion Jianpi Chushi Huatan Decoction can effectively alleviate clinical symptoms of brain metastasis of NSCLC patients with syndrome of qi deficiency and phlegm dampness， improve the cellular immune function， improve the anti-tumor effect， and reduce the side effects of radiotherapy and chemotherapy， so as to improve the quality of life of patients.

[Key words] Syndrome of qi deficiency and phlegm dampness; Non-small cell lung cancer; Brain metastasis; Jianpi Chushi Huatan Decoction

顱內是肺癌常見的轉移部位，肺癌患者中有25%～65%可發生腦轉移，而肺癌在腦轉移癌中可占到40%～60%[1-2]。調查顯示[3]，有7%～10%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者在初診時就發現存在腦轉移，而30%～50%的NSCLC腦轉移發生在疾病治療過程中，顱內轉移灶進行性發展是這類患者死亡的主要原因。肺癌腦轉移患者多已處于肺癌晚期，這類患者的病死率較高，生存期較短，臨床治療肺癌腦轉移的目的主要在于縮小腫瘤、減輕患者痛苦，從而延長患者生存期。由于多數NSCLC腦轉移都為多發病灶，且位置各異，很難滿足手術要求，所以放療聯合化療成為了治療NSCLC腦轉移最為常用的手段[4-5]。NSCLC腦轉移在中醫學中屬“頭痛”“頭風”等范疇，本病為標實本虛之證，標實主要為痰熱癖毒內阻、肝火肝陽偏盛，本虛主要為腎腦兩虛、肝陰虛及脾胃運化失司，其多由痰濁、癖血、毒邪阻塞腦絡所致，與肝臟、脾臟、腎臟的關系最為密切，臨床治療重在清竅化痰、扶正培本、升清降濁、行氣活血等[6-7]。健脾除濕化痰方是安徽省馬鞍山市中醫院（以下簡稱“我院”）在總結中醫治療腫瘤經驗基礎上提出的自擬方，其具有益氣扶正、健脾益肺、化痰除濕、活血止痛之功效。本研究主要觀察健脾除濕化痰方聯合放化療治療氣虛痰濕型NSCLC腦轉移的效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2016年2月—2019年2月于我院住院治療的112例NSCLC腦轉移患者。納入標準：①符合NSCLC西醫診斷標準《中國原發性肺癌診療規范（2015版）》[8];②符合NSCLC TNM Ⅳ期診斷標準;③符合《中醫內科學》[9]氣虛痰濕型中醫診斷標準;④明確診斷為NSCLC伴腦轉移;⑤年齡>18～<70歲;⑥心、肝、腦及其他系統功能良好;⑦Karnofsky功能狀態（KPS）評分≥60分;⑧預計生存期≥3個月;⑨滿足化療要求;⑩患者自愿參與本研究。排除標準：①因嚴重藥物不良反應而無法繼續接受化療;②合并其他原發腫瘤;③精神病患;④孕婦或產后哺乳婦女。所有患者采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組，各56例，對照組男38例，女18例;年齡25～69歲，平均（59.21±7.54）歲;吸煙34例，不吸煙22例;KPS評分≥70分40例，<70分16例;腺癌37例，鱗癌15例，其他類型4例;單個腦轉移瘤9例，多個腦轉移瘤47例;有腦轉移相關癥狀44例，無癥狀12例。研究組男32例，女24例;年齡28～67歲，平均（60.08±6.79）歲;吸煙40例，不吸煙16例;KPS評分≥70分38例，<70分18例;腺癌38例，鱗癌12例，其他類型6例;單個腦轉移瘤12例，多個腦轉移瘤44例;有腦轉移相關癥狀38例，無癥狀18例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

兩組患者均接受常規止吐、補液、營養支持等對癥治療。在此基礎上，對照組患者采用全腦放療聯合培美曲塞聯合順鉑（PP）化療方案。①全腦放療：采用全腦對穿野6MV X線DT 40 Gy/20～22次，再縮小放射野至轉移灶區域，6MV X線DT 20～26 Gy/10～13次。②化療方法：第1天，培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注超過10 min，順鉑75 mg/m2靜脈滴注120 min，21 d為1個周期，共2個周期。③預防治療：用培美曲塞前1 d、化療當天、化療次日均給予地塞米松治療。④輔助治療：在化療期間依據外周血象，正規使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、白細胞介素-11（IL-11）。必要時應用血液制品，包括紅細胞、全血、血小板等。研究組在對照組基礎上加用我院自擬健脾除濕化痰方。方劑組成：黃芪30 g、女貞子30 g、黨參10 g、炒白術10 g、豬苓30 g、茯苓30 g、山藥30 g、薏苡仁30 g、法半夏10 g、陳皮6 g、紅景天30 g、白花蛇舌草30 g、膽南星10 g、石菖蒲10 g、澤瀉15 g、全蝎3 g。氣虛痰濕夾熱，實熱加金銀花20 g、黃芩15 g，虛熱加知母15 g、生地黃20 g、百合20 g等;氣虛痰濕夾瘀，酌加川芎10 g、莪術10 g。先將藥物用冷水浸泡30 min，一煎及二煎藥汁濾出，混勻，再煎濃縮至300 mL。從化療前2 d開始口服中藥煎劑，每日1劑，中、晚飯前2 h各溫服150 mL。連續服用21 d為1個周期，共服用2個周期。

1.3 觀察指標

①觀察兩組患者的臨床癥狀變化，治療前后進行中醫證候評分，包括咳嗽、痰白清稀、胸悶/胸痛、食欲不振、氣短、腹脹、神疲乏力、大便溏，每項無癥狀記0分，輕度癥狀記2分，中度癥狀記4分，重度癥狀記6分[10]。②治療前后，分別采集患者的外周血檢測T淋巴細胞亞群水平，使用Becton Dickinson公司生產的FAC Sort流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的百分含量。③記錄觀察兩組患者的化療毒副作用情況，包含惡心嘔吐、脫發、白細胞減少、血小板減少，以及毒副作用程度。④應用歐洲癌癥研究與研究組織生命質量核心量表+肺癌特定部分評價兩組患者治療前后的生活質量[11]，評分表共43個條目，其中條目29、條目30采用7級評分法（1～7分），其余條目采用4級評分法（1～4分），生活質量量表總評分43～184分，評分越高表明生活質量越好。

1.4 療效評價

臨床療效：治療2個周期后，根據頭顱MRI、胸部CT等影像學檢查結果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。全部病灶消失并至少維持4周為CR;病灶最長徑總和縮小30%并至少維持4周為PR;病灶最長徑總和增加20%或絕對值增加5 mm為PD;病灶最長徑總和增加不足20%或絕對值增加不足5 mm，但未達到PR標準為SD。治療總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%;疾病控制率=（總例數-SD例數）/總例數×100%[12]。

1.5 統計學方法

研究數據錄入統計學軟件SPSS 22.0中進行處理，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間及組內比較采用t檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組的治療總有效率高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

兩組治療前的T淋巴細胞亞群水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，且研究組高于對照組，CD8+水平低于治療前，且研究組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分和生活質量評分比較

兩組治療前的中醫證候總積分和生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）;兩組治療后中醫證候積分均低于治療前，且研究組低于對照組，生活質量評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者化療毒副作用情況比較

研究組的惡心嘔吐、脫發、白細胞減少、血小板減少發生率均低于對照組（P < 0.05）;兩組的變態反應、腹瀉、便秘發生率比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

NSCLC腦轉移患者具有治療效果差、生存期短的特征，如何根據患者的具體情況實施個體化治療以獲得最佳的治療效果，延長患者的生存期具有重要意義。全腦放療是目前治療NSCLC腦轉移的首選治療方案，身體狀況較好者還可聯合系統化療以提高治療效果，全腦放療聯合系統化療方案可將NSCLC腦轉移患者的中位生存期延長至7～15個月[13-14]。本研究顯示，聯合應用全腦放療和系統化療的對照組取得了一定效果，說明全腦放療聯合系統化療治療NSCLC腦轉移具有一定療效。這是因為全腦放療能使患者的血腦屏障開放，此時化療藥物可穿透血腦屏障到達病灶，提高病灶的化療藥物濃度，從而獲得較好的治療效果。相比單純化療和單純全腦放療，兩者聯用能使顱內病灶的有效控制率得到大幅提升[15-16]。需要注意的是，雖然放化療在縮小腦轉移腫瘤方面有確切效果，但其在殺滅癌細胞的同時也會對正常細胞產生損傷，有明顯的毒副作用，并且隨著化療次數的增加，癌細胞對化療藥物的耐藥性增加、劑量累積性毒性突顯，均會造成療效衰減[17-18]。

在古代中醫藥書籍中并無腦轉移癌這一病名，從其主要癥狀表現來看，可將其劃入“頭痛”“眩暈”“頭風”等范疇[19]。關于肺癌腦轉移的病因病機，普遍認為其與濁氣不降、清氣不升有關，而腫瘤的轉移、復發主要是由于機體內環境改變使臟腑功能減退有關。痰濕之邪聚結于腦，導致腦部血瘀氣滯、痰瘀阻絡、毒邪凝結而發病。《腫瘤中醫診療指南》[20]將肺癌辨證分為脾虛痰濕、陰虛內熱、氣陰兩虛、氣滯血瘀、腎陽虧虛集中證型。晚期肺癌尤其是肺癌腦轉移患者的證型復雜，單證較少，復證較多，董靜波等[21]在總結他人經驗的基礎上指出，Ⅰ～Ⅲ期肺癌患者的證型以肺脾氣虛為主，而Ⅳ期肺癌患者的證型以氣陰兩虛為主。因此，中醫對于NSCLC腦轉移的治療應以清竅化痰、扶正培本、升清降濁、行氣活血為主。本研究根據NSCLC腦轉移的主要病機及證型，在前人研究基礎上，自擬健脾除濕化痰方輔助治療氣虛痰濕型NSCLC腦轉移患者。方藥組成包括黃芪、女貞子、黨參、炒白術、豬苓、茯苓、山藥、薏苡仁、法半夏、陳皮、紅景天、白花蛇舌草、膽南星、石菖蒲，具有健脾除濕、升清化痰之效。方中的黃芪歸肺經、脾經，可補氣固表，扶正補虛，是治療氣虛證之要藥;女貞子主補中、安五臟，擅補益腎陰;白術可燥濕利水、補脾健胃;豬苓、茯苓、黨參具有健脾補氣之功效，陳皮、法半夏可化痰燥濕。諸藥合用，共奏益氣扶正、健脾益肺、化痰除濕、活血止痛之功。現代藥理研究顯示[22]，清熱解毒類、活血化瘀類、化痰散結類、利水滲濕類及補益類中藥均具有一定的抗腫瘤作用。體外及體內實驗均證實黃芪提取物具有良好的免疫調節及抗腫瘤作用。茯苓中的多糖及三萜類成分具有抗腫瘤效果，其中茯苓多糖主要通過激活免疫細胞活性來發揮抗腫瘤作用[23]。黨參多糖也能發揮免疫調節作用，其能增加免疫器官重量，清除自由基。

本研究顯示，研究組治療后的中醫證候改善效果、臨床療效及免疫功能均顯著優于對照組。這與相關文獻報道[24]結論相符，表明健脾除濕化痰方的加用能調節機體脾氣虧虛、痰濕蘊結的狀態，緩解相關中醫證候，改善臨床癥狀，同時健脾除濕化痰方還能發揮良好的免疫調節作用，有效增強NSCLC腦轉移患者的免疫功能，提高抗腫瘤療效。本研究還顯示，研究組患者的惡心嘔吐、脫發、白細胞減少、血小板減少發生率及中重度毒副作用發生率均顯著低于對照組，研究組患者治療后的生活質量評分明顯高于對照組。這提示中藥健脾除濕化痰方有助于減少放化療相關毒副作用，這可能是因為健脾除濕化痰方能夠健運脾氣，降逆和胃，有助于改善胃腸功能，從而減少惡心嘔吐等毒副作用，改善患者的生活質量[25]。

綜上所述，健脾除濕化痰方輔助治療氣虛痰濕型NSCLC腦轉移能有效緩解患者的臨床癥狀，改善細胞免疫功能，提高抗腫瘤療效，同時還能減輕放化療毒副作用，改善患者的生活質量，值得在臨床上推廣應用。

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（收稿日期：2020-05-19）