肺腺癌預后因素及血清腫瘤標記物的診斷效能

吳琪燕，邊革元，程繪珺，李嬌霞，王書廷，黃照略

（1）昆明醫科大學附屬延安醫院核醫學科，云南昆明 650051；2）中國人民解放軍聯勤保障部隊第920醫院急診ICU，云南昆明 650032；3）昆明醫科大學第三附屬醫院胸外科，云南昆明 650118）

在世界范圍內肺癌是人們對健康的重要關注對象，盡管對患者管理的進步已讓某些患者的預后改善，但總體5 a 生存率僅為15%左右[1]。肺癌最常見的類型是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），約占所有肺癌病例的40%。盡管在對這種疾病的發病機理和治療新方法方面取得了成就，但LUAD 仍然是最具攻擊性和致命性的腫瘤類型之一，總生存期不到5 a[2]。而其治療方案與生存率與和腫瘤大小、TNM 分期、有無淋巴結轉移等因素相關。血清腫瘤標記物是許多腫瘤在血液中表達的可檢測到的生化物質，這類標記物對LUAD的病理分型、早期診斷、病情分期、評估療效和預后指導等方面扮演著重要的角色[3]。文章通過分析年齡、性別、吸煙、分化程度、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片斷（CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤的大小、淋巴結轉移、TNM 分期影響LUAD 患者預后進行風險比例模型分析，并對CEA、CYFRA21-1、NSE 的診斷效能進行評價，為臨床醫生選擇下一步治療方案提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 病例資料

對2014 年1 月至2016 年12 月在昆明醫科大學第三附屬醫院胸外科住院醫治，胸部CT 發現肺部結節，行肺段切除術、肺葉切除術以及肺楔形切除術且術后病理結果為LUAD 臨床資料208 例，以及肺部良性病變的臨床資料205 例進行回顧性分析。統計了患者的年齡、性別、分化程度、吸煙、腫瘤大小、TNM 分期、淋巴結轉移、術前血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平、術后病理診斷、生存情況等。

1.2 方法

通過查閱病例收集患者的一般臨床資料，回顧性分析208 例LUAD 和肺部良性病變205 例患者的流行特征，并隨訪病理學明確診斷的208 例LUAD 患者，從接受手術治療的手術日到患者死亡的時間定義為生存期，以月為單位記錄生存時間，按統計學上的刪失進行處理死于其它疾病、失訪或最后一次隨訪仍存活的患者。

1.3 統計學處理

使用統計學軟件SPSS，采取χ2檢驗比較組間的計數資料；使用ROC 曲線評比各指標預測LUAD 的能力；采用Kaplan-Meie 計算患者生存率，以及Log-rank 法進行組間比較，并采取COX回歸分析患者生存時間受各臨床病理特征及相關因素的影響，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素生存分析

采用Kaplan-Meier 分析法，把臨床特征年齡、性別、吸煙、分化程度、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM 分期、術前血清CEA、CYFRA21-1、NSE 水平納入單因素分析，結果顯示：腫瘤越大則患者的生存率越小，兩兩比較的結果顯示腫瘤大小＜3 cm 組生存率明顯高于其余3 組（χ2=9.341，P=0.025）；不同TNM 分期組間總體生存率對比差異具有統計學意義（χ2=20.071，P=0.003），兩兩比較的結果顯示分期Ia 組生存率最高；有淋巴結轉移組的患者生存率明顯小于無淋巴結轉移組（χ2=13.309，P=0.000）；手術前CEA 陽性的患者生存率顯著小于CEA 陰性的患者（χ2=16.381，P=0.000）。但患者的年齡、性別、分化程度、有無吸煙史、CYFRA21-1 及NSE 的水平與患者的生存率無關（P＞0.05），見表1、圖1。

表1 208 例LUAD 患者預后因素的單因素分析（%）Tab.1 Single factor analysis of prognostic factors in 208 patients with LUAD （%）

圖1 不同腫瘤大小、TNM 分期、淋巴結是否轉移、CEA 組生存曲線Fig.1 Survival curve of different tumor size,TNM stage,lymph node metastasis and CEA groups

2.2 多因素生存分析

隨訪208 例LUAD 患者，經過單因素分析，結果展示了腫瘤大小、TNM 分期、淋巴結是否轉移、CEA 為總體生存率的影響因素，但是并未控制混雜因素的干擾，故還需要進行多因素回歸分析，通過控制混雜因素的干擾確定總體生存率的獨立影響因素。經過多因素COX 回歸分析，結果顯示淋巴結轉移和CEA 為均為總體生存期的獨立危險因素，表示有淋巴結轉移組和CEA 陽性組生存時間更短。其余指標均不是，見表2。

表2 208 例LUAD 患者預后因素的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of prognostic factors in 208 patients with LUAD

2.3 ROC 曲線

經過ROC 曲線分析，結果顯示CEA、CYFRA21-1 對于預測LUAD 具有一定的輔助預測價值（P＜0.001），對應的截斷值分別為3.33、1.95。而NSE 不具有預測價值（P=0.182）。見表3、圖2。

表3 各指標預測能力分析Tab.3 Analysis of prediction ability of each index

圖2 NSE、CEA、CYFRA21-1 輔助LUAD 診斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of NSE,CEA,CYFRA21-1 auxiliary LUAD diagnosis

3 討論

肺癌的發病率和死亡率居高不下，在腫瘤中是世界范圍內發病率和死亡率最高的，并逐年攀升，每年大概130 多萬人因肺癌死[4-5]亡，非小細胞性肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占其中80%，目前LUAD 上升至46.5%，是NSCLC 中最常見的組織學類型[6]。明確影響總體生存率的影響因素，尤其是總體生存期的獨立影響因素，在臨床醫生對LUAD 患者的預后評估中具有指導意義，而LUAD 的早期發現與診斷對降低患者死亡率，并改善其預后是至關重要的。

3.1 LUAD 與各病理特征及影響因素的關系

許多研究報告指出影響LUAD 預后的一大重要因素為腫瘤的大小[7-8]，本研究的生存分析結果展示了腫瘤大小＜3 cm 組的生存率明顯高出其余3組，與相關報道一致，越大的腫瘤越容易侵犯血道和淋巴道，并通過其轉移，從而造成預后較差，單因素分析結果表明LUAD 的腫瘤大小是LUAD 預后的影響因素，多因素COX回歸分析顯示腫瘤大小不再是預后的獨立影響因素（P=0.345）。一直以來TNM 分期被認為是影響肺癌預后的重要影響因素[9]，本研究單因素分析顯示TNM分期是影響生存率的重要因素，其中分期Ia 組生存率最高，納入多因素COX回歸分析TNM分期不再是預后的獨立影響因素（P=0.118）。近期有研究發現，LUAD患者的生存預后與是否發生淋巴結轉移以及淋巴結轉移的數目密切相關[10]，本研究發現LUAD 患者總體生存率，有淋巴結轉移組明顯較低而無淋巴結轉移組較高，多因素COX回歸分析結果顯示淋巴結轉移總體生存期的獨立影響因素，P=0.024，這與最近相關報告[11-12]一致。本研究還發現CEA 陽性的LUAD 患者總體生存率與CEA 陰性的相比明顯降低，且多因素COX回歸分析顯示CEA 為總體生存期的獨立影響因素，P=0.002，與He[13]等研究報告一致。

3.2 CEA、CYFRA21-1、NSE 對LUAD 的診斷效能

許多上皮腫瘤在血液中表達可檢測到的抗原，通常被稱為血清腫瘤標志物，理想的腫瘤標志物特異性高，敏感性好，能反映治療效果，能為早期發現腫瘤提供線索[14]。CEA 作為一種廣譜的血清腫瘤標記物，以往它被認為是直腸癌和結腸癌早期診斷的特異性抗原，后來逐漸在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及泌尿系腫瘤等腫瘤中檢測到。本研究經過ROC 曲線分析，結果顯示CEA 對于預測LUAD 具有較高的預測價值（P＜0.001），對應的截斷值為3.33，與相關文獻報道相當[15]。CYFRA21-1 可在細胞溶解和腫瘤轉移過程中釋放并溶于血清中，從而在肺腫瘤患者的血清中可檢測到，血清高水平CYFRA21-1 的NSCLC 患者（包括早期和晚期患者）預后較差[16]，本研究ROC 曲線分析顯示CYFRA21-1 對于預測LUAD 具有較高的預測價值（P＜0.001），對應的截斷值為1.95。而NSE 不具有預測價值（P=0.182）。NSE 是一種在神經內分泌細胞及同工酶中廣泛存在的蛋白質標記物，在神經內分泌腫瘤、胃泌素瘤、以及諸如神經母細胞瘤等神經源性惡性腫瘤中明顯升高，在小細胞肺癌中，NSE 對其診斷的敏感度及特異度較高[17]，但有關NSE 對LUAD 診斷價值的報道較為缺乏，本研究ROC 曲線分析顯示NSE 不具有預測價值（P=0.182）。

總之，淋巴結轉移和CEA 是LUAD 患者預后的重要影響因素，是臨床醫生對LUAD 患者預后評價的重要指標。CEA、CYFRA21-1 對于LUAD具有較高預測價值，在LUAD 的早期診斷和LUAD高危人群的篩查中有重要的價值。