二氯化鍶治療肺癌骨轉移對患者外周血象的影響

高勇強 ，吳飛鵬，鄭賢東，李嬌霞，吳琪燕，劉 超，鄧志勇，陳 婷，周友俊

（1）昆明醫科大學附屬延安醫院核醫學科，云南昆明 650051；2）云南省腫瘤醫院暨昆明醫科大學第三附屬醫院核醫學科，云南昆明 650118）

近年來，隨著我國工業化速度加快、環境污染加重，越來越多的癌癥患者被診斷出來。肺癌是全世界發病率最高的惡性腫瘤之一，也是導致癌癥患者死亡的主要原因，2015 年全球因肺癌死亡人數約為169 萬人[1]。據最新2019 年國家癌癥中心發布的數據顯示，肺癌發病率及死亡率仍然位居各種惡性腫瘤首位[2]。且其發病隱匿，約1/3 的患者以骨轉移為首發癥狀而無原發癌的表現，在此之前，患者可無臨床癥狀，甚至帶瘤生存數月至數年，約50%的患者確診時已經處于晚期，失去了手術治療的機會[3]。對于單一或局部的骨轉移而言，目前主要的治療方式有化療、外部放射療法、雙磷酸鹽治療、內分泌治療、分子靶向治療等等。但是，對于肺癌多發骨轉移患者，當外部放射療法不能取得良好療效，內分泌的止痛藥物不能完全鎮痛，化療不敏感等情況時，骨靶向性放射性藥物治療給患者帶來了新的希望，其中應用較廣泛的就是89Srcl2。89Srcl2 已經在前列腺癌[4]、乳腺癌[5]、肺癌[6]、結直腸癌[7]、腎癌[5]等 多 種 惡性腫瘤骨轉移中取得了顯著地療效，緩解骨痛的反應率達到60%～90%。但是有相關報道指出，89Srcl2治療可能會引起部分患者外周血象下降。旨在分析89Srcl2治療對肺癌骨轉移患者外周血象的影響，以及隨著累積治療劑量的增加，患者外周血象的變化趨勢。

1 資料與方法

1.1 病例資料

從2017 年1 月至2019 年10 月首次行89Srcl2治療的肺癌骨轉移患者入組60 例，患者年齡范圍為33～74 歲，其中女性17 人，男性43 人；自2014 年4 月至2019 年10 月，選取累計行89Srcl2治療3 次且符合上述入組標準的肺癌骨轉移患者，共計19 人入組，具體如下：患者年齡范圍為42～72 歲，其中女性4 人，男性15 人。所有患者檢查或抽血前均已告知情況并簽署知情同意書。上述患者的原發灶診斷均經病理組織學檢查證實，所有患者的骨轉移經CT 和（或）X 片和（或）ECT骨顯像和（或）活檢等所證實，并且99mTc-MDP 骨顯像證實骨轉移病灶處有濃聚。治療前所有患者的血象指標必須滿足：白細胞＞3.5×109/L，血小板＞80×109/L，血紅蛋白＞90 g/L。

1.2 給藥方式

所有患者均經靜脈給藥，每次每例患者給藥劑量均為4 mCi。

1.3 統計學處理

所有數據均采用SPSS for Windows 數據統計軟件進行統計學分析，患者89Srcl2治療前1 周、治療后1 個月的外周血象隨著治療劑量的變化采用方差分析進行處理，對計數資料結果記錄為均數±標準差（）。數據符合正態分布，組間多重比較采用LSD 法，若P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 首次89Srcl2 治療對患者外周血象的影響

患者的外周血象（白細胞、紅細胞、血小板及血紅蛋白）計數在首次89Srcl2治療后1 個月均發生了不同程度的降低，其中白細胞由治療前6.33±0.25 降低為5.48±0.19，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.001）；紅細胞由治療前4.77±0.7 降低為4.67±0.68，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.05）；血小板由治療前210.67±7.20 降低為189.30±6.51，與治療前相比差異有統計學意義（P＜0.001）；血紅蛋白由治療前138.48±2.07 降低為136.45±2.10，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3 個月，患者的外周血象計數（白細胞、紅細胞、血小板及血紅蛋白）均有所恢復，與治療前水平相近，無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 累積劑量對患者外周血象的影響

隨著治療次數（即累計劑量）的增加，白細胞和血小板下降的差值也越大，即隨著治療累計劑量增加患者白細胞和血小板下降的更明顯。白細胞首次治療前后下降了0.58±0.12，第2 次治療前后下降了0.77±0.10，第3 次治療前后下降了0.98±0.14，并且，第3 次治療前后下降的差值與首次治療前后下降的差值差異顯著，差異具有統計學意義（P＜0.01）。紅細胞首次治療前后下降了0.12±0.10，第2 次治療前后下降了0.17±0.11，第3 次治療前后下降了0.27±0.07，3 次治療前后下降的水平相似，差異不具有統計學意義（P＞0.05）。血小板首次治療前后下降了26.11±2.01，第2 次治療前后下降了22.95±2.92，第3 次治療前后下降了20.16±2.10，并且，第3 次治療前后下降的差值與首次治療前后下降的差值差異顯著，差異具有統計學意義（P＜0.05）。血紅蛋白首次治療前后下降了4.11±2.67，第2 次治療前后下降了3.79±2.01，第3 次治療前后下降了3.58±3.26，3 次治療前后下降的水平相似，差異不具有統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 首次89Srcl2 治療前后患者外周血象變化（）Tab.1 Peripheralblood of patients before and after the first 89Srcl2 treatment （）

表1 首次89Srcl2 治療前后患者外周血象變化（）Tab.1 Peripheralblood of patients before and after the first 89Srcl2 treatment （）

與治療前1 周比較，*P＜0.05，**P＜0.001。

表2 累計劑量對患者外周血象的影響（）Tab.2 Effect of cumulative dose on peripheralblood of patients （）

表2 累計劑量對患者外周血象的影響（）Tab.2 Effect of cumulative dose on peripheralblood of patients （）

與首次治療相比，*P＜0.05，**P＜0.01。

3 討論

89Srcl2治療在前列腺癌[4]、乳腺癌[5]、肺癌[6]等多種惡性腫瘤骨轉移中均可獲得顯著療效，但是，治療后在部分患者中可能出現短暫的輕度骨髓抑制。Tomblyn[8]進行的研究顯示骨靶向性放射性藥物最大的副作用就是短暫的骨髓抑制，其中血小板減少癥是最常見的形式，血小板計數通常會降低40%～60%，并且，在大多數患者中，只會導致Ⅰ～Ⅱ級血液學影響。Liepe 和Kotzerke[9]進行的研究中，比較了多種骨靶向性放射性藥物治療骨轉移性疼痛的功效和毒性，結果示89Sr 治療后疼痛的緩解率為72%，15%的患者可以停用止痛藥且痛感消失，治療后12 周KPS 評分從70±10%增加到78±14% （P=0.15），并且，未出現嚴重不良反應，治療后僅出現了8 名（10%）Ⅰ度、2 名（2%）Ⅱ度和1 名Ⅲ度血小板減少，2 名Ⅰ度、1名Ⅱ度白細胞減少，并且，上述血液學毒性在12周內基本恢復正常。Turner[10]等對93 名前列腺癌骨轉移患者進行的89Srcl2 治療后的研究表明，經治療后患者生存質量明顯提高，但是，其中10 名患者出現了骨髓抑制。據Zenda 等[11]的研究顯示，其納入了54 例骨轉移經89Srcl2治療的患者，其中包括26 例患有前列腺癌/乳腺癌，8 例肺癌，6 例頭頸部腫瘤，6 例結直腸癌和8 例患其他惡性腫瘤的患者，經89Srcl2治療后，緩解率和完全緩解率分別為71.2%和34.6%，不僅減少了阿片類藥物的使用，患者生存質量也明顯改善了，治療后未見嚴重不良反應，僅6 例患者出現了3～4 級貧血。據研究顯示，89Srcl2治療后最常見的副作用就是對血液學的影響，在12%～80%的患者中白細胞計數下降11%～65%，在29%～80%的患者中血小板計數下降約29%，白細胞減少和血小板減少的最低點出現在給藥后5～8 周，10～16 周后基本恢復，對紅細胞的影響較小[12]。Liu[13]等的研究示在完成隨訪研究的10 例多發骨轉移患者中，僅有4 例在89Srcl2治療后1 個月出現Ⅰ～Ⅱ級白細胞和血小板計數減低，并且白細胞和血小板計數在治療后3 個月恢復到治療前水平。

本次研究結果顯示，在單次治療的60 名患者中，研究表明白細胞、紅細胞、血小板及血紅蛋白水平在治療后1 個月分別下降了13.42%、2.09%、10.14%、1.47%，外周血象均有不同程度的降低，其中以白細胞、血小板下降的更為顯著。治療后3個月，患者的外周血象計數（白細胞、紅細胞、血小板及血紅蛋白）均有所恢復，與治療前一周水平相近。在單次治療的患者中，此次研究結果與國內外專家報道相吻合，說明89Srcl2骨靶向性放射性藥物治療是一種安全、有效的治療方式，單次89Srcl2治療后可能會引起部分患者的輕度骨髓抑制，主要表現為白細胞、血小板、紅細胞的降低，但一般不會引起嚴重不良反應。在重復治療的患者中，隨著治療次數（即累計劑量）的增加，部分患者外周血白細胞和血小板會顯著降低，筆者推測隨著累計治療劑量的增加，會增大患者外周血受損的風險。

89Srcl2治療在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、腎癌等多種惡性腫瘤骨轉移中已經證實具有顯著療效，但是治療后會引起部分患者輕度骨髓抑制。本課題探究了89Srcl2治療對患者外周血象的影響，但是肺癌骨轉移使用89Srcl2重復治療國內外尚未見到報道，本研究僅進行了初步探討，由于數據丟失造成樣本量較小，所以得出的結果只能代表累計劑量短期內對外周血象的影響，今后將繼續努力，進行更加深入的研究，希望為患者個體化治療提供更加全面的理論依據。