氯吡格雷聯合阿司匹林對老年穩定型心絞痛的療效及其預后影響

唐 微，閆 翔，劉 芳，沈桂林

心絞痛是冠心病的主要臨床表現之一，冠心病病情較輕患者一般表現為穩定型心絞痛[1]。針對穩定型心絞痛早期采取有效的治療措施，可延緩病情進展、降低急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndro me,ACS)的發生率。對于穩定型心絞痛的治療，一般主張在控制代謝指標、治療合并癥的同時進行抗血栓治療[2]。阿司匹林是臨床上最常用的抗血小板藥物，單藥應用阿司匹林也成為針對穩定型心絞痛的常規抗血小板治療方案。但近年來的研究結果提示，聯合兩類抗血小板藥物的雙聯抗血小板治療方案能夠提高抗血栓治療的效果，但長期應用雙抗治療方案是否能夠改善穩定型心絞痛患者的遠期預后、是否會提高不良反應的發生率，尚缺乏相關研究。本研究旨在探討氯吡格雷聯合阿司匹林對老年冠心病穩定型心絞痛的療效及遠期預后的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013-09至2016-09本院收治的、符合納入標準的180例老年冠心病穩定型心絞痛患者作為研究對象，根據患者入院順序分為研究組和對照組，每組90例。所有納入患者均簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。納入標準：(1)符合中華醫學會心血管病學分會于2007年制訂的《慢性穩定型心絞痛診斷與治療指南》中的慢性穩定型心絞痛診斷標準[3]；(2)年齡≥60歲，臨床資料完整。排除標準：(1)合并先天性心臟病及具有ACS病史；(2)有心臟或冠狀動脈手術史；(3)合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液系統疾病、自身免疫疾病的患者；(4)出血性疾病、消化道潰瘍、近3月內有外科手術史；(5)入組前1個月內有應用雙抗血小板治療史；(6)對本研究應用藥物過敏或有應用禁忌的患者。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組老年穩定型心絞痛患者臨床資料比較 (n=90)

1.2 治療方法 所有患者入組后均給予限脂、限鹽飲食，并根據合并癥情況給予調脂、降血糖、降壓等對癥治療。對照組在上述基礎上給予口服阿司匹林腸溶片(國藥準字J20130078，拜耳醫藥保健有限公司生產，30片×100 mg/片)治療，1次/d，每次100 mg。研究組在對照組的基礎上給予口服硫酸氫氯吡格雷片(國藥準字J20130083，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，75 mg/片)，1次/d，每次75 mg。兩組患者均連續給予抗血小板治療3個月，出院后治療由護理人員電話追蹤督促。

1.3 觀察指標

1.3.1 凝血纖溶指標 在治療前、后采集兩組患者的空腹靜脈血樣本，采用ACL7000型全自動凝血分析儀(美國Beckman Coulter公司)對凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血小板凝集率(PAR)及血漿D二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平進行檢測和比較。

1.3.2 心功能指標 采用ACUSON Antares型彩色多普勒超聲系統(德國Siemens公司)于治療前、后對兩組患者行心臟彩超檢查，對左心室射血分數(LVEF)、每搏輸出量(SV)進行檢測和比較。

1.3.3 不良反應 對兩組患者治療期間的不良反應進行觀察和比較。

1.3.4 預后指標 對兩組患者進行出院隨訪，隨訪期為2年，隨訪方式為電話隨訪和登門隨訪相結合，對兩組患者的心血管事件發生率、無心血管事件生存期進行對比和分析，以不穩定型心絞痛、心肌梗死、心源性猝死為終點事件。

2 結 果

2.1 療效指標比較 抗血小板治療期截至2016-12-31，兩組治療依從性較好，未見暫停或提前中止治療病例，隨訪中無脫落、退出病例，治療期間兩組均未發生其他非心源性事件。兩組治療前凝血功能指標、纖溶指標、心功能指標差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組PT、APTT、LVEF、SV水平較治療前升高，FAR、D-D、FIB較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。研究組PT、APTT、LVEF、SV水平均高于對照組，FAR、D-D、FIB水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組老年穩定型心絞痛患者療效指標的比較

2.2 不良反應比較 研究組治療期間不良反應發生率略多于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組老年穩定型心絞痛患者治療期間不良反應的比較 (n；%)

2.3 遠期預后比較 截止2018-09-30，研究組和對照組平均隨訪時間分別為(16.11±4.61)個月、(16.75±4.88)個月，差異無統計學意義。對照組心血管事件發生率略高于研究組，平均無心血管事件生存期短于研究組，但兩組差異無統計學意義(表4，圖1)。

表4 兩組老年穩定型心絞痛患者隨訪期間心血管事件發生率的比較 (n，%)

圖1 兩組老年穩定型心絞痛患者平均無心血管事件生存期的Kaplan-Meier生存分析曲線

3 討 論

本研究發現，應用氯吡格雷聯合阿司匹林的雙抗方案治療老年冠心病穩定型心絞痛患者，能夠顯著提高抗血小板治療效果，降低凝血系統活性，改善心功能，提示雙抗治療方案在老年穩定型心絞痛患者的治療中具有更好的療效。

臨床觀察研究已證實，雙抗治療方案能夠有效地改善ACS患者的心功能，降低并發癥的發生率和疾病的復發率[4]。然而，在穩定型心絞痛的治療中是否適用雙抗治療，這仍然是一項受到爭議的問題，雖然目前國際上的臨床指南沒有將雙抗治療作為穩定型心絞痛患者的推薦方案，但已有研究證實了雙抗治療在降低TIA發生率方面的作用優于單藥應用阿司匹林[5]。而ACS患者與穩定型心絞痛患者在性別、體質指數、既往病史、血脂、血糖等方面往往差異較小，根本區別在于粥樣硬化斑塊性質、血管僵硬度、凝血功能[6]。因此，在穩定型心絞痛治療中，抗血小板治療的重要性要高于調脂、降壓、降糖等對癥治療。本研究結果支持雙抗治療能夠更有效地發揮抗血小板和抗凝作用的結論，同時還觀察到了雙抗治療方案具有改善LVEF等心功能指標的作用。對于穩定型心絞痛患者，其心功能的下降主要是由于心肌的缺血缺氧損害，血小板聚集性增高是此類患者的重要病理變化之一，抗血小板治療能夠在一定程度上降低血小板平均體積、血小板分布寬度、血小板聚集率等血小板聚集性指標，從而減少血栓的形成風險，改善心肌缺血狀態。雙抗方案由于采用了作用機制不同的兩種抗小板藥物，減少了藥物抵抗的現象，提升了抗血小板、抗炎的作用效果，從而達到了改善心功能的目的。

本研究發現，在長期用藥的過程中，雙抗治療方案的不良反應雖然略多于單藥方案，但差異并不顯著，說明應用雙抗治療方案治療老年穩定型心絞痛的安全性較好。氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板藥物的主要不良反應是胃腸道反應[7]。對應用雙抗治療的老年患者應重視胃黏膜保護，對于具有高危因素的老年患者，在應用雙抗治療的同時要對上消化道出血采取有效的預防措施，在發現臨床癥狀時要及時處理并調整治療方案。

本研究發現，在隨訪期間，兩組患者的心血管事件發生率和無心血管事件生存期均無統計學差異，故雙抗治療方案是否能夠改善老年穩定型心絞痛患者的遠期預后還有待于進一步的研究。相關研究結果顯示，血小板反應性和分布寬度等因素均可對穩定型心絞痛患者的心血管事件發生風險造成顯著的影響[8]，因此，對于穩定型心絞痛患者開展的抗血小板治療對于改善患者遠期預后具有重要的臨床意義，而且已有研究證實了長期接受標準的抗血小板藥物治療可降低冠心病患者發生主要不良心血管事件(MACE)的風險，明顯改善患者的預后[9]。在穩定型心絞痛伴房顫的治療中聯合應用阿司匹林、華法林等多種抗血栓藥物，能夠改善患者的心功能，降低不良事件的發生率[10]。文獻[11]顯示，具有不同臨床特征的冠心病患者對抗血小板治療的依從性存在較大的差異，如女性的依從性顯著高于男性。一些患者在應用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物后，并不能完全抑制血小板的聚集，出現藥物抵抗[12]，特別是部分患者在接受阿司匹林聯合氯吡格雷的雙抗治療中出現了對氯吡格雷的無反應或低反應，這一現象的發生可能與特定人群氯吡格雷代謝、轉運、受體結合位點等基因多態性有關[13]，此時，需要對雙抗治療方案的用藥進行調整，以確保治療效果。總之，雖然抗血小板治療對于冠心病患者的預后改善作用得到了廣泛認可，但雙抗治療方案是否具有增效作用仍然需要進一步的研究通過擴大樣本、控制混雜因素來進行分析和討論。

綜上所述，相對單藥應用阿司匹林，在老年冠心病穩定型心絞痛患者的治療中應用氯吡格雷聯合阿司匹林的雙抗方案，能夠更顯著地提高抗血小板治療效果，降低凝血系統活性，改善心肌功能，并具有較高的安全性，但對于患者遠期預后的改善作用還需要進一步研究予以證實。