長(zhǎng)期小劑量口服羅紅霉素對(duì)慢阻肺患者炎性反應(yīng)因子的影響

魏 紅，宮武裝，辛佳音，趙 娜

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床最常見(jiàn)的全肺慢性炎性反應(yīng)性疾病，吸煙、細(xì)菌病毒感染均是重要誘因，可引起中性粒細(xì)胞氧化應(yīng)激和抗氧化平衡，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)[1]，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳痰、哮喘，若治療不及時(shí)易使肺部感染與慢性炎性反應(yīng)相互作用，嚴(yán)重影響肺功能及患者生活質(zhì)量[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，COPD發(fā)生發(fā)展與白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎性反應(yīng)因子密切相關(guān)，這些細(xì)胞因子參與了慢阻肺疾病氣道炎性反應(yīng)的病理生理過(guò)程[3]。阿奇霉素和羅紅霉素均為臨床常用藥，可擴(kuò)張支氣管，降低肺部感染的發(fā)生率，改善機(jī)體炎性反應(yīng)，對(duì)治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病具有良好效果[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素可通過(guò)抑制NF-KB活化，降低IL-8表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞在支氣管腔內(nèi)募集，可促進(jìn)維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性[5]。但臨床對(duì)阿奇霉素聯(lián)合羅紅霉素的研究還較少，本研究通過(guò)探討長(zhǎng)期口服小劑量羅紅霉素對(duì)COPD患者炎性反應(yīng)因子的影響，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016-01至2018-05我院收治的慢阻肺患者98例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)診治指南中COPD合并肺炎衣原體慢性感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)年齡40～80歲；(3)病程超過(guò)1年；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重器官性疾病及腫瘤術(shù)后患者；(2)妊娠期及精神障礙者。按照隨機(jī)數(shù)表法，分為聯(lián)合治療組和阿奇霉素組，聯(lián)合治療組49例，男28例，女21例，年齡42～75歲，平均(54.16±6.51)歲，平均病程(3.83±1.16)年；阿奇霉素組49例，男27例，女22例，年齡43～78歲，平均(54.37±6.17)歲，平均病程(3.62±1.09)年。兩組患者年齡、性別、病情、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法 阿奇霉素組給予口服阿奇霉素(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033298)0.25g/次，1次/d，治療3個(gè)月。聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上給予長(zhǎng)期小劑量羅紅霉素(江蘇云陽(yáng)集團(tuán)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103317)治療，口服150 mg/次，1次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。兩組患者分別于治療前后采集清晨空腹周靜脈血5 ml放于抗凝管內(nèi)離心，取上層血清，采用ELISA法對(duì)上述細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)γ-IFN、IL-8、TNF-α。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)估方法 (1)比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)。①顯效：咳痰、咳嗽、胸悶等臨床癥狀和體征顯著緩解，肺功能指標(biāo)明顯改善，氣道炎性反應(yīng)消失；②有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，肺功能相關(guān)指標(biāo)有所提高，氣道炎性反應(yīng)減輕；③無(wú)效：無(wú)改善或惡化。有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)統(tǒng)計(jì)并分析治療后咳嗽緩解、消失時(shí)間。對(duì)比治療前后兩組患者痰量、呼吸困難評(píng)分變化情況，使用量杯對(duì)患者24 h內(nèi)痰量進(jìn)行測(cè)量，采用氯化鈉霧化液對(duì)痰進(jìn)行誘導(dǎo)，收集黏稠成形痰液置于試管內(nèi)。呼吸困難評(píng)分使用英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)制定的呼吸困難分級(jí)評(píng)分問(wèn)卷測(cè)量，范圍0～4分，分值越高說(shuō)明呼吸越困難。(3)比較治療前后γ-IFN、IL-8、TNF-α變化情況。(4)觀察治療前后肺功能變化情況，使用同一肺功能儀檢測(cè)呼氣峰值流速(PEF)、一秒用力呼氣容積(FEV1)、一秒用力呼氣量占所有呼氣量比例(FEV1/FVC)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療后聯(lián)合治療組總有效率(95.91%)明顯高于阿奇霉素組(75.51%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組慢性阻塞性肺病患者臨床療效比較 (n；%)

2.2 相關(guān)指標(biāo)比較 治療后聯(lián)合治療組咳嗽緩解時(shí)間和咳嗽消失時(shí)間均明顯短于阿奇霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。治療后兩組痰量明顯減少、呼吸困難評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且聯(lián)合治療組痰量、呼吸困難評(píng)分均低于阿奇霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組慢性阻塞性肺病患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 相關(guān)炎性反應(yīng)因子比較 治療后，兩組γ-IFN、IL-8、TNF-α均降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且聯(lián)合治療組明顯低于阿奇霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組慢性阻塞性肺病患者治療前后痰細(xì)胞因子變化比較

2.4 治療前后肺功能變化 治療后，兩組患者PEF、FEV1、FEV1/FVC均升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且聯(lián)合治療組升高程度明顯高于阿奇霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組慢性阻塞性肺病患者治療前后肺功能變化情況

2.5 不良反應(yīng) 治療后阿奇霉素組發(fā)生頭暈1例，惡心1例，嘔吐1例，腹痛2例；聯(lián)合治療組發(fā)生頭暈2例，惡心1例，心悸1例，腹痛2例。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)率12.24%，高于阿奇霉素組(10.20%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

COPD是呼吸道慢性炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的慢性肺部疾病，病程較長(zhǎng)，多合并肺炎衣原體等各類感染，預(yù)后較差[7，8]。COPD多見(jiàn)于中老年患者，病死率居世界第四位[9]。相關(guān)調(diào)查顯示，40歲以上人群中，COPD發(fā)病率超過(guò)10%[10，11]，且呈逐年增加趨勢(shì)。COPD病情發(fā)展較為迅速，肺炎衣原體是最常見(jiàn)的感染病原體，患者年齡較大，機(jī)體免疫力和抵抗力均較差，一般病史和病程較長(zhǎng)，呼吸肌已處于疲勞狀態(tài)，容易破壞肺結(jié)構(gòu)，加大呼吸道阻力，導(dǎo)致肺功能逐漸減退，如治療不及時(shí)，極易導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸衰竭甚至死亡，嚴(yán)重威脅患者生命健康[12]。對(duì)于COPD發(fā)病機(jī)制，目前多認(rèn)為是受環(huán)境和個(gè)體因素共同作用導(dǎo)致。目前COPD治療以緩解氣流受限、抑制炎性反應(yīng)為主，主要采用藥物治療、康復(fù)治療、心理疏導(dǎo)[13，14]。

阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物，具有組織滲透性好、半衰期長(zhǎng)、患者依從性高等特點(diǎn)，主要用于治療呼吸道及生殖道感染，具有較好的抗炎作用[15]。臨床采用阿奇霉素COPD可降低肺部感染概率，對(duì)人體組織有較高的親和力，用藥后可直接穿透細(xì)胞發(fā)揮藥效，抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻，具有較為理想的滅菌效果，可擴(kuò)張支氣管，降低患者發(fā)生肺部感染的發(fā)生率，減少腺體分泌，改善機(jī)體炎性反應(yīng)，減少機(jī)體中炎性因子反應(yīng)，從而提高COPD合并肺炎衣原體慢性感染治療效果。但單獨(dú)使用阿奇霉素療效不甚顯著，且容易出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致患者依從性較低，故臨床多采用聯(lián)合用藥方式進(jìn)行治療。

近年來(lái)，低劑量羅紅霉素治療COPD療效已得到臨床認(rèn)可，羅紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是臨床上常用的抗感染藥物，具有血藥濃度高、半衰期場(chǎng)、抗菌譜廣等特點(diǎn)，是十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，屬于生長(zhǎng)期抑菌劑，可減少氣道、肺部粒細(xì)胞炎性反應(yīng)因子釋放，并減少過(guò)氧化物、彈性蛋白酶等氣道上皮損害因子產(chǎn)生，有效減少炎性因子釋放和黏液蛋白分泌，降低IL-8生成量，可與藥物敏感性細(xì)胞核糖體50S亞基結(jié)合，緩解氣道炎性反應(yīng)[16]。此外，羅紅霉素可減少一氧化氮對(duì)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等毒性作用。小劑量羅紅霉素治療慢阻肺的優(yōu)勢(shì)在于其可抑制支氣管炎性反應(yīng)，通過(guò)抑制起到上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，加速氣管粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)，并減少黏液分泌，降低咳嗽發(fā)生次數(shù)，發(fā)揮良好的抗炎效果。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組組總有效率明顯高于阿奇霉素組，表明長(zhǎng)期小劑量羅紅霉素提高了慢性阻塞性肺疾病治療療效，聯(lián)合治療組患者痰量、呼吸困難評(píng)分均低于阿奇霉素組，表明長(zhǎng)期小劑量羅紅霉素可減少患者排痰量，緩解患者呼吸困難癥狀。究其原因可能為長(zhǎng)期服用小劑量羅紅霉素可有效鞏固和控制炎性反應(yīng)，修復(fù)組織，降低對(duì)患者機(jī)體刺激，更好地促進(jìn)患者肺功能恢復(fù)，降低患者痰液量，改善患者呼吸困難狀況和預(yù)后生活質(zhì)量[17]。聯(lián)合治療組γ-IFN、IL-8、TNF-α降低程度較對(duì)照組明顯，表明羅紅霉素降低了機(jī)體炎性反應(yīng)，PEF、FEV1、FEV1/FVC可評(píng)估氣道阻塞程度，反映肺通氣功能，是用于檢測(cè)和評(píng)價(jià)慢阻肺患者常用肺功能指標(biāo)，聯(lián)合治療組PEF、FEV1、FEV1/FVC升高程度較對(duì)照組明顯，COPD患者肺部交換能力緩慢，羅紅霉素的加入可顯著提高患者肺部通氣功能，兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明羅紅霉素并未加重慢阻肺患者不良反應(yīng)，此結(jié)果與孫滿媛等[18]研究具有一致性。

綜上所述，長(zhǎng)期羅紅霉素可減輕慢阻肺患者氣道炎性反應(yīng)，抑制痰炎性因子水平，改善患者肺功能，減輕氣道炎性反應(yīng)，抑制慢阻肺急性發(fā)作與加重，值得臨床進(jìn)一步推廣。