模塊化微反應系統內溴化間甲基苯甲醚連續合成

謝沛，王凱，鄧建，駱廣生

（化學工程聯合國家重點實驗室，清華大學，北京100084）

引 言

溴化反應是一類重要的有機合成過程，即利用溴化劑中的溴取代有機化合物分子中的氫，生成相應的溴代產物[1]。Br2資源豐富，廉價易得，是目前最受歡迎的溴化劑。事實上，目前所有的溴化劑，例如，N?溴代丁二酰亞胺，溴化鹽甚至HBr 等都是由Br2制備得到的[2?4]。但是由于溴的反應活性很高、反應過程復雜、體系毒性大且具有易揮發和強腐蝕性等特點，使得溴化反應的過程調控十分困難。首先，溴化反應速率較快，而傳統的攪拌混合無法滿足其混合和傳質的要求，一方面會降低反應的速率，另一方面也使溴在反應體系中局部過量，易產生多溴副產物[5]；其次，該反應過程中所采用的原料Br2以及取代副產物HBr，都具有一定的毒性和腐蝕性，對反應器的安全及防腐性能要求較高[6]。

4?溴?3?甲基苯甲醚是一種重要的溴代芳香醚，是間甲基苯甲醚與Br2?HBr 溶液發生溴代反應之后的產物，常被用作染料、醫藥中間體[7]。根據之前的報道[8?9]，該反應屬于芳環親電取代，Br2為親電試劑，由于苯環上甲氧基的給電子能力更強，親電試劑更傾向于攻擊其對位，因此，該反應的主產物是4?溴?3?甲基苯甲醚。然而，當溴局部過量時，4?溴?3?甲基苯甲醚還會繼續與溴發生取代反應，生成相應的多溴代物，如圖1所示。

圖1 間甲基苯甲醚溴化反應網絡Fig.1 Reactions in methylanisole bromination process

目前工業生產中，4?溴?3?甲基苯甲醚是在攪拌釜中合成的，間甲基苯甲醚與Br2?HBr 溶液通過機械攪拌的方式進行混合。由于該反應過程強放熱，所以一般采用滴加進料的方式控制反應溫度，即間甲基苯甲醚先加入攪拌釜中，當溫度下降至0～5℃時，Br2?HBr溶液再緩慢滴加進攪拌釜進行反應，其滴加速度根據溫度的變化情況而定，反應溫度需維持在4～8℃。在Br2?HBr 溶液滴加完畢之后，反應釜需再低溫攪拌大約30 min，然后靜置2 h，得到的上層油相就是以4?溴?3?甲基苯甲醚為主的物料。該間歇操作過程的反應效率極低，且由于停留時間很長，返混嚴重，會加劇多溴副反應的發生。因此，迫切需要開發4?溴?3?甲基苯甲醚連續高效合成技術。

微反應器的特征尺寸較小（僅為10 μm～1 mm），在實現物料混合及分散方面有著十分明顯的優勢，近年來在化學化工領域受到廣泛關注[10?17]。相比于傳統的化工設備，微反應器具有其獨特的優勢：①傳遞阻力小，傳遞距離短，接觸面積大，傳遞性能好，停留時間可控[18?21]；②可將傳統的間歇過程連續化，提高反應的效率以及過程的可控性[12,20,22?23]；③設備體積小，密閉性能好，可以有效地規避有毒、易腐蝕反應帶來的風險，實現本質安全[2,5,24?25]；④易于放大集成，微設備可以通過通道數目的增加實現可靠放大，微化工系統可方便地通過模塊化微設備組裝，快速實現微化工技術的產業應用[26?30]。

因此，本文以4?溴?3?甲基苯甲醚的合成為代表，針對非均相溴化反應存在的關鍵難題，根據溴化反應的基本規律，提出以微篩孔反應器和玻璃微珠填充床為核心構建模塊化微反應系統，并在此模塊化微反應系統內對液?液非均相連續溴化合成4?溴?3?甲基苯甲醚開展系統性研究。通過改變操作條件，研究反應起始溫度、物料配比、HBr 濃度(質量分數)以及Br2濃度(質量分數)對間甲基苯甲醚溴化反應的影響規律，并將微反應技術與常規間歇反應技術進行對比，為4?溴?3?甲基苯甲醚的可控和連續化生產提供技術和設備依據。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑

反應及分析過程使用到的試劑為：間甲基苯甲醚（山東道可化學有限公司）、Br2（＞99.5%，國藥集團化學試劑有限公司）、HBr 溶液（＞40%，麥克林化學試劑有限公司）、NaOH（＞98.5%，百靈威科技有限公司）、Na2S2O5（＞96%，百靈威科技有限公司）、乙腈（色譜純，百靈威科技有限公司）。

所有試劑均為購買后直接使用，無進一步純化過程。

1.2 模塊化微化工系統構建原理和微系統操作

模塊化微化工系統的構建是微化工技術發展的基礎，需要根據反應過程的基本要求和反應體系的物性進行設計和構建。液液非均相間甲基苯甲醚溴化反應雖然是快速反應，但要求滿足反應轉化率大于99%，選擇性高。反應體系界面張力大，液液分散困難，液滴易聚并分相，且腐蝕性強、毒性大。由此可以看出，該反應過程對液滴分散尺寸、停留時間控制和分散體系在流動過程中的穩定性均有嚴格的要求。為此，本文提出由模塊化的微篩孔設備實現微小液滴的可控制備，由6 個模塊化玻璃微填充床實現液液微分散體系的穩定流動及控制反應時間，進而構建了如圖2 所示的模塊化微化工反應系統。

圖2 實驗裝置示意圖Fig.2 Experimental set?up of the methylanisole bromination reaction system

實驗中反應所用的兩股溶液分別為：純間甲基苯甲醚（無稀釋）和一定配比的Br2?HBr 溶液。本文選擇HBr 溶液作Br2溶劑的原因主要有兩個：一是HBr 溶液可以溶解、稀釋Br2，降低反應速率，減少多溴副產物的發生；二是HBr 溶液可以溶解溴代之后的產物——HBr，反應物經靜置、分相之后，可以將得到的HBr 溶液循環利用。Br2通過常溫攪拌的方式即可溶于HBr 溶液，得到所需的Br2?HBr 溶液，然而Br2?HBr 溶液并不穩定，見光易分解，一般采用棕色玻璃瓶進行配制，且即配即用。終止液采用的是NaOH 和Na2S2O5的 混 合 水 溶 液（xNaOH:5%, xNa2S2O5:10%，均為質量分數），需在反應開始前，提前配制。

實驗過程中間甲基苯甲醚和Br2?HBr 溶液分別通過高壓平流泵（北京衛星廠）和聚四氟乙烯（PTFE）平流泵（上海同田生物）進行輸送，然后分別通過一段PTFE 預冷盤管（置于低溫水浴中）控制反應起始溫度。反應溫度在化工過程中是扮演著非常重要的角色，高溫通常意味著更快的反應速率。然而，在該反應中，為了減少多溴副反應的發生，一般需要控制體系保持低溫。相比于傳統攪拌釜，模塊化微反應系統的優勢在于只需控制原料處于低溫即可，整個微反應系統的溫度處于室溫。這在工業操作中是非常容易實現的，將節省大量的低溫能耗。冷卻后的間甲基苯甲醚和Br2?HBr 溶液進入模塊化微反應系統，開始溴化反應。料液首先經過微篩孔反應器，進行初步的分散和混合。根據本課題組之前的研究[31]，微篩孔反應器很適合液?液兩相反應，可有效強化傳質，減少副產物的產生。微篩孔反應器組成如圖3 所示，總共包括五部分：1 和5 為PTFE 模塊，模塊1 用來提供間甲基苯甲醚的入口，模塊5 有兩個孔分別用來提供Br2?HBr 溶液的入口和混合料液的出口；2、3、4 均為PTFE 墊片（0.5 mm 厚），墊片4 用作間甲基苯甲醚的緩沖槽，墊片3 包含三個微篩孔（直徑0.6 mm），用于強化分散，墊片2 主要提供兩股物料混合的微通道（長14 mm，寬0.5 mm）。從微篩孔反應器流出后，尚未完成反應的料液經過PTFE 盤管流入模塊化玻璃微珠填充床（內徑6 mm，玻璃微珠直徑3 mm），以實現反應過程停留時間的有效調控，同時在反應過程中對料液進行二次破碎，防止分相。當反應過程穩定后，將出口處樣品引入正在攪拌的NaOH 和Na2S2O5的混合水溶液中，以中和產品中剩余的HBr和Br2，經過10 min 靜置分相之后，取上層油相（4?溴?3?甲基苯甲醚）進行分析。

1.3 分析方法

圖3 微篩孔反應器結構示意圖Fig.3 Detailed structures of micro?sieve micromixer

靜置分相之后的上層油相即為以4?溴?3?甲基苯甲醚為主的產品，取少量產品溶于乙腈，通過氣相色譜（GC；島津氣相色譜?2014，火焰離子化檢測器，色譜柱AESE?54，30 m × 0.32 mm × 0.5 μm）進行分析。其檢測條件為：載氣為99.999%N2，分流比1∶50，汽化室和檢測器溫度均為250℃，色譜柱升溫流程為150℃→10℃/min →200℃（10 min），進樣體積1 μl。

采用面積歸一法對產品結果進行定量分析，主要考察的產品參數有：間甲基苯甲醚的轉化率（Xconv）、4?溴?3?甲基苯甲醚的收率（Yyield）以及多溴副產物的收率（YBP），可分別通過式(1)～式(3)進行計算：

其中，xM、xP、xBP分別為間甲基苯甲醚、4?溴?3?甲基苯甲醚以及多溴副產物的峰面積比。

為了確保GC 分析方法的準確性，每個樣品測量三次。GC分析方法的可重復性良好，間甲基苯甲醚、4?溴?3?甲基苯甲醚以及二溴代物的標準偏差分別為0.01%、0.04%和0.04%，且相對標準偏差均小于4%。

2 結果分析和討論

2.1 反應起始溫度

反應起始溫度對間甲基苯甲醚溴化反應性能的影響如圖4 所示，反應起始溫度為0℃時，多溴副產物含量最少僅為1%。隨著反應起始溫度由0℃提升至30℃，間甲基苯甲醚的轉化率以及4?溴?3?甲基苯甲醚的收率緩慢下降，同時多溴副產物的含量提升接近1 倍。這是因為溫度升高，反應速率加快，但傳質效率并沒有明顯的變化，Br2不能在體系中及時、均勻地分散，局部過量，引發了多溴副反應。一般工業上要求多溴代物的含量越小越好，因為去除過多的副產物需要二次精餾，會帶來能耗大和流程長的問題，因此，高溫對于該反應過程是不利的。

圖4 反應起始溫度對產物分布的影響（QBr2 ?HBr=49.1 ml/min,QM=8.7 ml/min,xBr2=17.5%,xHBr=13.2%,nBr2/nM=1.01,T=0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0℃,τ=0.78 min,GC測量標準偏差小于0.05%）Fig.4 Effect of initial reaction temperature on the product distribution

2.2 反應物配比

Br2與間甲基苯甲醚的摩爾比對于溴化反應的作用非常明顯，可以同時影響間甲基苯甲醚的轉化率和產品的選擇性，其結果如圖5 所示。溴過量可以提升間甲基苯甲醚的轉化率和4?溴?3?甲基苯甲醚的收率，當Br2過量2%時，間甲基苯甲醚的轉化率可達99%，4?溴?3?甲基苯甲醚的收率達到98%。但同時，串聯副反應也被增強，副產物含量明顯提升，當溴過量超過1%時，YBP也超過1%。因此，nBr2/nM需要嚴格控制在1～1.01 之間，以確保產品的質量。由此可以看出，該反應過程物料配比的準確控制十分關鍵。

2.3 HBr濃度

在液液非均相溴化反應過程中，Br2先溶解在HBr水溶液中，然后再通過萃取的方式，進入間甲基苯甲醚油相發生溴化反應。這種液?液兩相反應的方式，可以降低反應的速率，實現過程調控，但是對于該體系而言，HBr濃度還會影響溴化反應性能，如表1 所示。隨著HBr 質量分數由10.0% 提升至33.0%，多溴副產物的含量由0.78%升高至2.38%，說明HBr 濃度的提高會加強多溴副反應的發生。Xconv和Yyield在HBr 質量分數為20.0%時存在最優值，這應是主反應與串聯副反應競爭的結果，在HBr 濃度較低時，主反應的競爭力更強；而當其濃度高于一定值時，副反應的競爭力會被加強，從而造成了Xconv和Yyield先升高后下降的趨勢。

2.4 Br2濃度

通常情況下，反應物料濃度的增加有利于反應速率的加快以及產能的提升。在該體系中，Br2濃度對反應規律的影響如表2 所示。隨著Br2的質量分數從15%提升至25%，間甲基苯甲醚的轉化率由96.8%提升至99.7%，但同時YBP也增長為原來的三倍。因此，綜合考慮原料的轉化率和產品的選擇性，xBr2不能太高，在該體系內，Br2質量分數為17.5%時可以將多溴副產物含量控制在1%左右。

圖5 反應物配比對產物分布的影響（QBr2 ?HBr=49.1 ml/min,QM=8.5 ～9.1 ml/min,xBr2=17.5%,xHBr=13.2%,nBr2/nM=0.96,0.97,0.99,1.00,1.01,1.02,1.03,T=0℃,τ=0.78 min,GC測量標準偏差小于0.05%）Fig.5 Effect of molar ratio of reactants on the product distribution

表1 HBr濃度對產物分布的影響Table 1 Effect of HBr concentration on the product distribution

2.5 微反應工藝優化以及微反應結果與傳統攪拌反應的對比

前面通過考察各因素對反應性能的影響，可以得到該模塊化微反應體系內的最優操作條件為：

xBr2=17.5%, xHBr=13.2%, nBr2/nM=1.01, T=0℃, τ=0.78 min，在此反應條件下反應的轉化率達到99.56%，收率為98.37%，多溴代產物僅1.05%。將微反應的最優結果與傳統工業攪拌釜數據進行對比，結果如表3 所示。首先，微反應系統極大地提升了反應的效率，其時空收率高達6.5×104kg/(m3·h)，比傳統攪拌釜高三個數量級（傳統攪拌釜時空收率僅為45 kg/(m3·h)）。另外，微反應系統還極大地提升了產品選擇性，多溴副產物含量相對于攪拌釜減少一半，顯示了連續微反應技術的巨大優勢。

一般而言，溴化反應速度是非常快的，根據Bhore 等[32]的研究可知，鄰硝基苯酚、間硝基苯酚和對硝基苯酚的溴化反應速率常數分別為7294、6147和9286 L/(mol·s)。基于該文獻值，可以通過式(4)計算入田數Ha，來估計反應速率和傳質速率的影響：

表2 Br2濃度對產物分布的影響Table 2 Effect of Br2 concentration on the product distribution

表3 微反應系統與攪拌釜的溴化結果對比Table 3 Comparison of bromination results between batch and microreaction system

其中，k 為溴化反應速率常數，這里采用鄰硝基苯酚的溴化反應速率常數7294 L/(mol·s)來進行估算。DA為Br2在間甲基苯甲醚中的擴散系數，因為這兩者之間會發生反應，難以直接測量，因此，采用Br2在正己烷內的擴散系數代替，約為3.72×10?7m2/s。CB為間甲基苯甲醚的摩爾濃度，可按照7.93 mol/L進行計算。K 為傳質系數，其與傳質比表面積a 一起決定了傳質性能，這兩個參數可以通過式(5)和式(6)進行計算[33?34]：

其中，CaC為連續相的毛細管準數；φD為分散相的相含率；d 為液滴的平均粒徑。根據Wang 等[34]的研究，微篩孔器內的液滴直徑(d)可以通過下面的半經驗公式(7)進行計算：

其中，de為微通道的水力學直徑；μ 為反應物黏度；Q 為反應物流量；下標C 和D 分別代表連續相和分散相。經計算，微篩孔反應器所得液滴直徑大約為280 μm，遠小于傳統攪拌釜的分散尺寸。液滴尺寸的減小有利于傳質效率的提升，由式(5)和式(6)可得，微篩孔反應器的傳質系數約為5.75×10?5m/s，微分散體系的傳質比表面積為3.32×105m2/m3。將以上數值全部代入式(4)，即可計算相應的Ha，約為2550，遠大于1。這也就意味著間甲基苯甲醚的溴化反應是一個快反應，受傳質控制，因此，該模塊化微反應系統可通過加強液液相間傳質性能來強化該液?液溴化反應過程，即液滴分散尺寸越小越有利于實現反應過程的快速進行和高選擇性。

3 結 論

本文提出利用模塊化微反應系統對液?液非均相溴化反應合成4?溴?3?甲基苯甲醚過程進行強化，系統研究了在不同反應起始溫度、物料配比、HBr 濃度以及Br2濃度條件下，原料轉化率以及產品選擇性的變化規律，提出了優化的微反應技術參數，并與傳統的間歇反應過程進行比較。主要結論如下。

(1)以“微篩孔微反應器+玻璃微珠填充床”為核心構成的模塊化微反應系統可有效強化液?液兩相反應，且防止反應過程中相分離，保證反應過程的穩定性和可控性，具有很好的反應性能，這為氣?液體系的均勻分散提供了一個很好的借鑒。

(2)模塊化微反應系統可對間甲基苯甲醚的溴化反應過程進行有效強化，最優操作條件為：xBr2=17.5%, xHBr=13.2%, nBr2/nM=1.01, T=0℃, τ=0.78 min。在該反應條件下，間甲基苯甲醚的轉化率可達99%以上，4?溴?3?甲基苯甲醚的收率大于98%，多溴副產物的含量僅約為1%。

(3)與傳統攪拌釜間歇反應相比，模塊化微反應系統內連續溴化反應具有十分明顯的優勢：可將間歇過程連續化，在保證安全的基礎上極大地提升了反應的效率（時空收率為6.5×104kg/(m3·h)）；另外，該過程是由傳質控制的，微反應器的傳質性能優異，可極大地改善產品的選擇性（多溴含量降為攪拌釜的一半），是微反應器強化反應過程的一個典型案例。

符 號 說 明

a——傳質比表面積，m2/m3

CaC——連續相的毛細管準數

CB——傳質速率估算中間甲基苯甲醚的摩爾濃度，mol/L

DA——Br2在間甲基苯甲醚中的擴散系數

d——液滴的平均粒徑，μm

de——微通道的水力學直徑，mm

Ha——八田數

K——傳質系數

k——溴化反應速率常數，L/(mol·s)

nBr2/nM——溴與間甲基苯甲醚的摩爾比

nNaOH/nBr2——氫氧化鈉與溴的摩爾比

QBr2?HBr——液/液間甲基苯甲醚溴化反應中溴溶液流量，ml/min

Qbase——終止堿液流量，ml/min

QM——間甲基苯甲醚流量，ml/min

T——反應起始溫度，℃

Xconv——間甲基苯甲醚的轉化率，%

xBP——多溴副產物的峰面積比，%

xBr2——Br2在溶液中的質量分數，%

xHBr——HBr的質量分數，%

xM——間甲基苯甲醚峰面積比，%

xNaOH——NaOH的質量分數，%

xNa2S2O5——Na2S2O5的質量分數，%

xP——4?溴?3?甲基苯甲醚的峰面積比，%

YBP——多溴代間甲基苯甲醚的收率，%

YSTY——時空收率，kg/(m3·h)

Yyield——4?溴?3?甲基苯甲醚的收率，%

μ——體系黏度，mPa·s

τ——停留時間，min

φD——分散相的相含率，%