貝伐單抗預防青光眼濾過術后濾過泡瘢痕化的應用價值

吳秋云 王保君

青光眼系病理性高眼壓引起的以視盤凹陷、視神經萎縮、視野缺損為特點的致盲性眼病[1]。我國40歲以上群體青光眼患病率高達2.2%，致盲率超過25%[2]。目前，臨床上主要通過藥物及手術降低眼壓，阻止青光眼進展，但對部分病情反復、藥物難以控制眼壓患者一般建議采用手術治療，以青光眼小梁切除術為主，通過人為建立濾過通道，引流房水至鞏膜瓣及結膜瓣，降低眼壓。但青光眼小梁切除術療效取決于濾過泡功能及形態，術后濾過泡新生血管生成、成纖維細胞大量增殖造成濾過泡瘢痕形成，堵塞濾過通道，是造成手術失敗的主要原因[3]。為預防濾過泡瘢痕形成，一般建議術后輔助應用抗瘢痕形成藥物，早期以絲裂霉素、5-氟尿嘧啶等抗代謝為主，但可能增加濾過泡滲漏及低眼壓發生風險[4]。貝伐單抗為重組人源化單克隆抗體抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VGEF),主要通過與VEGF-A異構體結合，抑制其活性，阻止新生血管生成及內皮細胞增殖[5]。多動物試驗[6-7]均證實，貝伐單抗可抑制膠原沉積、新生血管形成，促進功能性濾過泡形成。但尚缺乏相關臨床試驗證實。鑒于此，本研究擬對擇期行青光眼小梁切除術的患者術后結膜下注射貝伐單抗，并與單純手術患者對照，探討貝伐單抗對青光眼濾過術后濾過泡瘢痕化的預防作用，為臨床防治提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月至2018年3月漯河醫學高等?？茖W校第二附屬醫院擇期行青光眼小梁切除術的104例患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②確診為原發性閉角型青光眼或開角型青光眼，滿足《中華眼科學》中青光眼診斷相關標準[8]；③保守治療無效，有明確手術指征；④患者、家屬均知情且自愿簽署知情同意書；⑤經醫院倫理委員會批準。排除標準：①繼發性青光眼者；②既往有眼科手術史者；③視網膜病變、斜視、角膜病變等其他眼科疾病者；④其他因素引起視神經病變者；⑤高血壓、糖尿病或動脈硬化性疾病者；⑥心肝腎肺器質性功能障礙者；⑦白內障、黃斑病變者；⑧嚴重精神疾病者；⑨自身免疫功能障礙者；⑩惡性腫瘤、高齡無法耐受手術者；孕期或哺乳期女性；依從性差，無法完成隨訪者。所有入選患者按隨機數字表法分為對照組、觀察組，每組52例。兩組患者性別、年齡、體質量、青光眼類型等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者均接受青光眼小梁切除術治療，由5年以上外科經驗，職稱為副高以上的眼科醫師完成手術。術前3 d左氧氟沙星滴眼液點眼，每天4次，每次1～2滴，每次滴注至少間隔3 h，球結膜周圍及術區結膜下浸潤麻醉，間歇按壓眼球，實現降壓，沿12∶00位角膜緣處剪開結膜作以穹窿為基底結膜瓣，制作1/2鞏膜厚度梯形鞏膜瓣，3∶00或9∶00方向行前房穿刺，切除小梁組織及周邊虹膜，尼龍線縫合鞏膜瓣頂腳2針，活結端留置于穹窿結膜面，前房穿刺口注入平衡液，觀察濾過情況，根據前房深度、眼壓、鞏膜瓣封閉情況調節縫線松緊度，以鞏膜瓣緩慢滲液、前房維持眼壓正常或適當偏低為宜，縫合球結膜，術畢下方球結膜注射地塞米松。對照組術畢不予濾過泡瘢痕形成預防藥物干預。觀察組術后第5～7 天于術區濾過泡結膜下注射貝伐單抗[德國 Roche Pharma (Schweiz) Ltd.生產，注冊證號S20120069]，0.05 mL(25 mg/mL)，單次注射，術區顳側距離濾過泡5 mm左右處平行進針，針尖斜向上自結膜下潛行至濾過泡中央區緩慢注射，確保動作輕柔，避免針尖刺破濾過泡引起滲漏。

1.3 觀察指標 兩組患者均于術前，術后(結膜下注藥)1個月、 3個月、 6個月監測以下指標的變化。①視力：采用國際標準對數視力表篩查最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。②眼壓：采用CT-80型非接觸式眼壓計(日本Topcon公司)監測眼壓，重復測定3次取均值。③濾過泡形態及面積：采用SL-D8Z型裂隙燈顯微鏡(日本Topcon公司)局麻下進行檢查，觀察濾過泡形態特點，按Kronfeld標準[9]分為微囊泡型、平坦彌散型、瘢痕型、包裹型，微囊泡型、平坦彌散型為功能型濾過泡，瘢痕型、包裹型為非功能型濾過泡；并測量濾過泡長度(最大橫向距離)、寬度(最大縱向距離)，以長寬乘積作為面積。④角膜、結膜情況評定：均參照德雷茲染眼(Draize)實驗[10]進行評分，包括球結膜水腫、結膜充血、角膜水腫、分泌物，淺前房、虹膜受累情況，每項0～3分，分數越高表示癥狀越嚴重。⑤手術并發癥觀察：兩組患者隨訪6個月，統計前房出血、濾過泡滲漏、淺前房等手術并發癥發生率。

2 結果

2.1 兩組患者手術前后不同時間BCVA及眼壓比較 兩組患者術后不同時間BCVA均較術前上升(P<0.05)，眼壓較術前降低(P<0.05)，隨時間延長，BCVA增加；術后1個月眼壓降至最低，術后3、6個月略有上調，觀察組術后不同時間BCVA均高于對照組，眼壓低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術前后不同時間BCVA及眼壓比較

2.2 兩組患者術后7天及術后6個月濾過泡分型比較 術后7天，兩組濾過泡分型比較差異無統計學意義(P>0.05)；末次隨訪(術后6個月)觀察組濾過泡分型優于對照組，其微囊泡型、平坦彌散型比例高于對照組，瘢痕型低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者手術后不同時間點濾過泡面積比較 兩組手術后濾過泡面積比較差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組術后1個月濾過泡面積增加，術后3、6個月有所降低，觀察組術后不同時間濾過泡面積均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者術及術后6個月濾過泡分型比較 [例(%)]

表4 兩組患者手術后不同時間點濾過泡面積比較

2.4 兩組患者手術前后角膜、結膜情況評分比較 術前，兩組球結膜水腫、結膜充血、角膜水腫、分泌物、淺前房、虹膜受累評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組術前、術后6個月各評分差值均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術前后角膜、結膜情況評分比較分)

2.5 兩組患者手術并發癥發生率比較 觀察組隨訪6個月總手術并發癥發生率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者手術并發癥發生率比較[例(%)]

3 討論

青光眼濾過手術是藥物及激光治療無效青光眼的首選[11]。文獻[12]報道，其成功率超過80%。但青光眼小梁切除術成功關鍵取決于濾過泡功能的維持，濾過泡纖維化瘢痕形成為手術失敗的主要原因，濾過泡瘢痕形成，阻塞通道，影響房水引流，再次誘導眼壓上升[13]。為提高手術成功率，抗瘢痕形成藥物逐漸應用于青光眼濾過手術[14-15]。血管內皮因子為炎癥反應活化過程中血小板釋放的特異性肝素結合生長因子，可促進血管內皮細胞增殖，提高血管通透性，在組織纖維瘢痕形成過程中發揮重要作用[16]。體外實驗[17]證實，VEGF可提高體外培養人成纖維細胞增殖率至16%～25%。因此，有學者[18]提出抗VEGF類藥物可能在濾過泡瘢痕形成中存在一定的預防或抑制作用。

貝伐單抗為重組人源性單克隆免疫球蛋白抗體，含抗原結合片段(fragment of antigen binding，Fab)、可結晶段(fragment crystallizable，Fc)，對VEGF受體親和力高，可通過與其異構體結合抑制生物學活性，抑制內皮細胞有絲分裂，降低血管通透性，阻止新生血管生成及膠原沉積[19]。現階段在眼科領域主要用于黃斑病變、頸動脈或視網膜靜脈阻塞性眼病等治療中，在抑制新生血管生成方面作用已得到肯定[20-21]。有研究[22]發現，貝伐單抗對兔青光眼濾過術后濾過泡瘢痕形成存在抑制作用，可降低房水VEGF表達。江曉丹等[23]創建兔青光眼濾過性手術模型，結膜下分別注射貝伐單抗與5-氟尿嘧啶，發現前者更利于功能性濾過泡形成。但尚缺乏臨床研究證實結膜下注射貝伐單抗更利于功能性濾過泡形成。本研究結果顯示，觀察組患者術后不同時間BCVA改善情況及眼壓控制效果均優于對照組，考慮與貝伐單抗抗VEGF作用可降低房水VEGF含量，降低VEGF活性，抑制成纖維細胞增殖，延緩濾泡瘢痕化形成，促進視力維持及眼壓改善有關。

本次研究結果顯示，兩組術后1個月眼壓均降低至正常范圍內，對照組術后3個月、6個月略有上調，但觀察組術后3個月、6個月眼壓皆低于對照組，考慮與觀察組加用抗VEGF藥物，可抑制血管通透性提升，降低成纖維細胞活性，抑制濾過泡新生血管形成及成纖維細胞增殖、遷移，避免濾過泡瘢痕組織形成，故而能更好地控制眼壓，提高濾過術成功率有關；而對照組濾過泡術后創口歷經修復期，細胞外基質生成增多，成纖維細胞增殖，導致濾過泡瘢痕形成，再次阻塞通道，導致眼壓上調。同時觀察術后6個月濾過泡形態優于對照組，濾泡面積較對照組大，分析原因主要為貝伐單抗結膜下注射可抑制濾過泡表面新生血管生成，促進功能性濾泡形成、維持濾過泡形態。此外，觀察組術后6個月周圍結膜及角膜水腫、充血等評分均低于對照組，術后并發癥發生率較對照組低，主要與抗VEGF藥物貝伐單抗結膜下注射可快速滲透至虹膜、睫狀體及前房角，降低眼壓并改善角膜、結膜水腫，減少并發癥，安全性較高有關。

綜上，貝伐單抗在預防青光眼濾過術后濾過泡瘢痕形成有一定的意義，主要與其抗VEGF作用有關，通過抑制VEGF活性，阻止新生血管生成，抑制成纖維細胞增生，促進功能性濾過泡形成，維持濾過泡功能及形態，降低眼壓并改善視力。但本研究樣本數量小，隨訪時間短，尚未結合給藥時機、劑量或聯合用藥等開展，存在一定的局限性，對其遠期療效及與其他抗瘢痕藥物的經濟效益(諸如藥物價格、是否可在基層醫院推廣等方面)比較尚待進一步深入研究。