早期活動對機械通氣病人ICU獲得性肌無力影響的累計Meta分析及試驗序貫分析

胡 燕，李冬英，胡曉瑩，肖 伽，李 瑛

（1.南昌大學第二附屬醫院，江西330006；2.南昌大學護理學院）

重癥監護病房（ICU）病人由于病情及治療特點，存在行動不便，需要臥床休息[1]。重癥病人臥床休息的后果之一是嚴重的肌無力，稱為ICU 獲得性肌無力（ICU?acquired weakness,ICU?AW），是危重癥病人常見的并發癥[2]。ICU?AW 可以于機械通氣數小時后出現，研究顯示：病人機械通氣5～7 d，ICU?AW 發生率為25%～65%[3?5]；長期機械通氣（≥10 d）的病人ICU?AW發生率>67%[6]。ICU?AW 臨床表現為脫機困難、輕癱或四肢癱瘓、反射減弱和肌萎縮，短期內會導致病人機械通氣時間延長，ICU 治療時間及總住院時間延長，經濟負擔增加[7?8]；而出院后出現功能障礙，會影響病人存活率和出院后生活質量[9?10]。遠期研究發現，病人出院時存在ICU?AW，不僅無法返回工作崗位，甚至可能使病人5 年內生活質量下降，增加家庭和社會負擔[11?12]。目前，臨床實踐尚無法有效治療ICU?AW，因此，采取積極措施預防ICU?AW 發生至關重要。研究顯示：早期活動能夠改善病人肌肉功能狀態[13?15]，預防ICU?AW發生。已有國內外的學者就早期活動對ICU?AW的影響進行系統評價[16?19]，但結果并不一致，也未對Meta 分析結果做進一步探究。本研究擬在以往研究基礎上，更新文獻，通過累積Meta 分析方法，動態分析早期活動對機械通氣病人ICU?AW 的影響，并運用試驗序貫分析（trial sequential analysis,TSA）檢驗Meta分析結果的真實性，以明確早期活動在ICU?AW 中的應用價值，為今后的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 關于早期活動對ICU 機械通氣病人ICU?AW 影響效果的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 ①機械通氣≥24 h；②年齡≥18 歲；③在ICU 行機械通氣；④病情穩定可以進行早期活動。

1.1.3 干預措施 對照組：ICU 常規護理；試驗組：在ICU 常規護理基礎上進行早期活動，包括主動結合被動運動、床邊坐起或站立、床旁轉移、輔助步行、物理治療等。

1.1.4 結局指標 肌力和ICU?AW 發生率。采用醫學研究委員會肌力評分量表(MRC)對ICU 病人進行肌力評分，MRC 評分<48 分即診斷為ICU?AW。

1.1.5 排除標準 ①研究對象包含神經、脊柱或肌肉骨骼功能障礙，或者存在可能限制早期活動的創傷（如重大創傷、骨折、關節置換）的文獻；②數據報告不完整或不可進行量化合并分析的文獻；③重復發表文獻及質量低的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、EMbase、中 國 知 網（CNKI）、維 普 數 據 庫（VIP）、萬方數據庫中有關早期活動干預用于ICU 機械通氣病人的RCT 研究。檢索時限為建庫至2019 年9 月25 日。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索，中文數據庫以（機械通氣OR 肺通氣OR 通氣機）AND（早期活動OR 早期運動OR 早日下床活動OR 早期康復OR 早期物理治療OR 早期理療）AND（ICU 獲得性肌無力OR ICU 獲得性衰弱）為檢索策略；英文數據庫以（respiration,artificial OR artificial respiration OR artificial respiration OR respirations, artificial OR ventilation,mechanical OR mechanical ventilations OR ventilations, mechanical OR mechanical ventilation）AND（early ambulation OR early mobilization OR ac?celerated ambulation OR ambulation，accelerated OR am?bulation，early OR mobilization，early）AND（ICU?AW OR intensive care unit acquired weakness OR intensive care unit acquired paresis）為檢索策略；同時對納入文獻的參考文獻進行排查，以確定最終符合量性合并標準的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 依據研究目的和納入標準，由2 名研究者獨立篩選文獻，如遇分歧與第3 名研究員討論決定。研究者按照研究內容制定標準化的資料提取表，對納入文獻進行資料提取，包括：作者及發表時間、研究地點、樣本量、干預措施、結局指標。

1.4 文獻質量評價 依據RCT 質量評價量表Cochrane 5.1.0 對納入文獻進行質量評價，包括：①隨機序列的產生；②對隨機分配方案的隱藏；③對研究對象和干預實施者采用盲法；④對結果測評者采用盲法；⑤結局指標數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果的可能性；⑦其他方面的偏倚。2 名研究員獨立對每個項目做出低偏倚風險、高偏倚風險或不清楚的判斷，如果研究完全滿足上述標準，質量等級為A；如果部分滿足上述標準，質量等級為B；如果完全不滿足上述標準，質量等級為C。2 名研究員獨立評價文獻質量后，對評價結果進行討論，若結果存在分歧，咨詢第3 名研究員意見。

1.5 統計學方法 采用STATA 12.0 軟件對納入的研究按照發表時間進行累積Meta 分析。采用χ2檢驗及I2檢驗評估研究間異質性，若異質性可以接受（P>0.1，I2<50%），則選擇固定效應模型進行Meta 分析；若異質性較大（P≤0.1，I2≥50%），則分析異質性來源，若無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行分析；各效應量均以95%置信區間(95%CI)表示，計數資料采用相對危險度(RR)作為效應指標；連續性資料采用標準化均方差（SMD）作為效應指標；采用TSA 方法評價研究結果的可靠性和真實性；采用漏斗圖法進行發表偏倚檢驗，Meta 分析檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得相關文獻468 篇，其中英文352 篇，中文116 篇；去除重復文獻后獲得文獻435 篇；經閱讀題目和摘要排除413 篇文獻，初步納入22 篇文獻，進一步閱讀全文后排除無法獲得全文文獻2 篇，隨機方法錯誤文獻4 篇，結局指標不符文獻3篇，數據相同1 篇，并從質量評價及數據提取的可能性等方面考量，最終納入12 篇文獻[20?31]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入12 篇文獻[20?31]，其 中，英 文 文 獻7 篇[25?31]，中 文 文 獻5 篇[20?24]。共包括研究對象979 例，其中試驗組493 例，對照組486例，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學質量 2 名研究員依據Cochrane 5.1.0 評價手冊獨立對所有納入的研究進行質量評價和分級。結果顯示：納入的12 篇文獻[20?31]中，3 篇[25,27,29]質 量 等 級 為A 級，9 篇[20?24,26,28,30?31]為B 級，納入研究的方法學質量評價結果見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.4 累計Meta 分析結果

2.4.1 肌 力 共10 項 研 究[20?22,24?28,30?31]報 告 了 早 期 活 動對ICU 機械通氣病人肌力的影響，經檢驗各研究間異質性較大（P=0.000，I2=89.3%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。Meta 分析結果顯示：第1 項研究，即Schweickert 等[25]研究表明試驗組肌力與對照組相比，差異有統計學意義[SMD=1.13，95%CI（0.92,1.34）]，按時間順序加入各研究后累計結局仍未改變，最終累計結果為[SMD=1.47，95%CI（1.21,1.72）],提示早期活動能夠增加病人肌力，見圖2。漏斗圖顯示：左右不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖3。TSA 結果顯示：期望信息量（RIS）=2 342>665，Z值線穿過了傳統界值線和TSA 界值線，但未達到期望信息量，表示雖然累計的信息量未達到期望值，但不需要更多試驗，提前得到肯定結論，見圖4。因此，該結果表明試驗組和對照組肌力療效差異有統計學意義，并且可能無須更多試驗來證明。

圖2 早期活動對ICU 機械通氣病人肌力影響的累計Meta 分析結果

圖3 早期活動對ICU 機械通氣病人肌力影響的發表偏倚結果

圖4 早期活動對ICU 機械通氣病人肌力影響的TSA 結果

2.4.2 ICU?AW 發 生 率 共8 項 研 究[20?25,28?29]報 告 了早期活動對ICU 機械通氣病人ICU?AW 發生率的影響，經檢驗各研究間異質性較大（P=0.000，I2=82.7%），采用隨機效應模型進行累計Meta 分析。Meta 分析結果顯示：第1 項研究，即Schweickert 等[25]研究表明試驗組ICU?AW 發生率與對照組相比差異無統計學意義（P>0.05），加入俞玲娜[20]研究后結局仍無統計學意義（P>0.05），但加入沈巧芬等[21]研究后結局發生改變，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），隨后依次按時間順序加入各研究后累計結局未改變。并且從沈巧芬等[21]研究開始隨著研究樣本量增加點估計值趨近一條直線，表明結果趨于穩定，今后隨著樣本量增加結局可能不會改變，目前兩組干預措施的置信區間逐漸縮小，差異有統計學意義[RR=0.31，95%CI（0.16,0.60）]，說明試驗組ICU?AW 發生率低于對照組，見圖5。漏斗圖顯示左右不完全對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖6。TSA 結果顯示：期望信息量=1 225>743，Z值線穿過了傳統界值線和TSA 界值線，但未達到期望信息量，表示雖然累計的信息量未達到期望值，但不需要更多試驗，提前得到肯定結論，見圖7。因此，該結果表明試驗組和對照組ICU?AW 發生率差異有統計學意義，并且可能無須更多試驗來證明。

圖5 早期活動對ICU 機械通氣病人ICU?AW 發生率影響的累計Meta 分析

圖6 早期活動對ICU 機械通氣病人ICU?AW發生率影響的發表偏倚結果

圖7 早期活動對ICU 機械通氣病人ICU?AW發生率影響的TSA 結果

3 討論

3.1 納入研究的方法學質量 本研究納入的12 篇文獻[20?31]中 高 質 量 文 獻3 篇[25,27,29]，中 等 質 量 文 獻9篇[20?24,26,28,30?31]；有5 篇 文 獻[25,27,29?31]采 用 計 算 機 進 行 隨機 化 分 組，1 篇 文 獻[28]采 用 信 封 分 組，4 篇 文 獻[20?21,23?24]采用隨機數字表法分組,2 篇文獻[22,26]只提及了隨機；6篇文獻[25,27?31]應用了分配隱藏，其余均未提及；由于干預性質，很難對干預對象和干預者施盲，只有4 篇文獻[20,25,27,29]做 到 了 雙 盲，3 篇 文 獻[28,30?31]僅 對 結 局 測 量 者施盲；未有不完整數據報告，提示文獻質量尚可。

3.2 早期活動對機械通氣病人ICU?AW 發生率的影響 近年來早期活動在危重癥病人中的應用越來越廣泛，對于早期活動方式臨床上沒有統一標準[32]，目前，應用最廣泛的就是循序漸進運動，即從床上的被動與主動活動到床邊的坐立再轉移到床旁椅、床旁站立最后到獨立行走的過程。ICU 機械通氣危重病人由于需要長期臥床、鎮靜，導致肌纖維、炎性標志物及代謝指標改變，出現肌肉萎縮，引起ICU?AW[28]。研究表明：ICU?AW與不良預后有顯著相關性[33]。而早期活動能夠減少肌肉萎縮、增強病人肌力、促進白介素?6（IL?6）釋放、抑制全身炎癥反應[34]，從而減少ICU?AW 的發生。Burtin等[35]隨機對照研究顯示：試驗組病人股四頭肌肌力明顯高于對照組（P<0.01），說明早期活動鍛煉可明顯改善病人肌肉無力狀況。另1 項針對192 例機械通氣時間>48 h 的病人的多中心前瞻性隊列研究發現，早期活動能顯著降低ICU?AW發生率，進行早期活動的病人MRC評分明顯高于未進行早期活動的病人（P=0.003）[36]。

3.3 累計Meta 分析與TSA 結果分析 本研究按文獻發表時間納入12 項研究，結果表明：早期活動能夠提高機械通氣病人肌力，雖然隨著樣本量增加，合并CI有波動，但結局仍未改變，兩組干預比較差異有統計學意義（P<0.05）；早期活動能夠減少ICU?AW 發生率，且隨著樣本量增加點估計值趨近一條直線，表明隨著后續研究樣本量增加，兩組比較結果趨于穩定，差異有統計學意義（P<0.05）。兩指標進一步行TSA 分析，結果顯示：累計Meta 分析樣本量雖未達到期望信息量，但累計Z值線穿過了傳統界值線和TSA 界值線，不需要更多試驗，提前得到肯定結論，即累計Meta分析結果可靠、真實，且可能無須更多試驗來證明。

3.4 本研究的局限性與對未來的啟示 本研究結果存在一定局限性：①研究對象偏少，共納入研究對象979 例，不足1 000 例，可能影響結果可靠性，需進一步擴大樣本量。②干預措施不一，納入12 篇文獻雖然都強調了早期活動，但干預措施不一致；且對照組措施沒有統一標準，存在一定臨床異質性。③納入的12 篇文獻[20?31]中，有3 篇文獻[25,27,29]質量等級為A，其余9 篇文獻[20?24,26,28,30?31]質量等級均為B，部分文獻沒有提及實施盲法及分配隱藏方法，影響累計Meta 分析的質量。④研究報告不足，本研究主要研究早期活動對機械通氣病人ICU?AW 的影響，當前試驗研究大部分報告了早期活動對病人短期影響，而對于早期活動對病人肌力更深遠的影響報告極少，建議未來應就早期活動對機械通氣病人長期影響給予追蹤，以論證累計Meta 分析的結果。

4 小結

現有累計Meta 分析顯示：早期活動能夠提高機械通氣病人肌力，減少ICU?AW 發生率，TSA 表明Meta分析結果真實、可靠。受納入研究數量和質量限制，仍需開展更多研究予以證實。