非生物型人工肝在非肝衰竭疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

劉 磊，韓 濤

天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津市第三中心醫(yī)院 肝內(nèi)科，天津市人工細(xì)胞重點實驗室，天津市肝膽疾病研究所，衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170

人工肝分為非生物型、生物型及混合型3種類型，其中非生物型人工肝通過血漿置換、血液(血漿)吸附、血液透析、血液濾過等方法清除有害代謝產(chǎn)物補(bǔ)充必需成分，目前已在臨床中廣泛應(yīng)用于肝衰竭患者的搶救。非生物型人工肝在肝衰竭治療中的作用已經(jīng)越來越得到大家的認(rèn)可[1]，與此同時在肝衰竭以外的很多疾患中也得到了廣泛的應(yīng)用并取得了很好的治療效果,本文對其中一些常見疾病綜述如下。

1 膽汁淤積所致的難治性瘙癢

幾乎每一種肝病都有可能引起膽汁淤積性瘙癢，最為常見的還是原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性病毒性肝炎和膽管系統(tǒng)的腫瘤等。對于難治性和頑固性病例往往需要進(jìn)行肝移植才能解決。目前應(yīng)用于治療難治性瘙癢的人工肝模式主要為分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbent recirculating system，MARS)和部分血漿分離吸附聯(lián)合高通量血液透析系統(tǒng)(Prometheus系統(tǒng))。這兩個系統(tǒng)最大的優(yōu)勢是不僅能夠清除像傳統(tǒng)腎臟替代治療模式當(dāng)中能夠清除的水溶性毒素，而且能夠清除膽汁淤積時像膽汁酸這類與白蛋白相結(jié)合的物質(zhì)。

有研究[2]報道應(yīng)用MARS治療難治性瘙癢，共納入20例患者，主要為慢性膽汁淤積性肝病和肝移植術(shù)后慢性移植物排斥的患者。所有患者接受平均2次的MARS治療，每次治療持續(xù)的時間是7～9 h，體外抗凝藥物使用的是肝素，經(jīng)過治療后除了1例患者之外其他所有患者瘙癢都得到了改善。盡管有9例患者在1個月之后出現(xiàn)了瘙癢的復(fù)發(fā)，但是在程度上都比治療前明顯減輕。除了治療后出現(xiàn)可逆性的血小板減少之外，沒有發(fā)現(xiàn)其他的不良反應(yīng)。Rifai等[3]報道了7例患者應(yīng)用Prometheus系統(tǒng)治療難治性瘙癢的結(jié)果，其中6例經(jīng)過治療后瘙癢得到了明顯改善，但只有4例療效能夠維持至術(shù)后1個月，在研究期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。除了上述兩種方法，還有研究[4]報道應(yīng)用血漿置換療法治療妊娠期原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的難治性瘙癢，也取得了非常滿意的療效。總之，作為對于膽汁淤積所致難治性瘙癢患者的一種治療手段，人工肝的治療可以起到肝移植之前的一個橋梁作用[5]。

2 多種病毒感染所致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”

2013年-2014年，在我國暴發(fā)了人感染H7N9禽流感疫情，患者表現(xiàn)為高熱、咳嗽、氣促，并快速進(jìn)展為重癥肺炎，繼而出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克和多器官衰竭。對于出現(xiàn)呼吸功能障礙者，需要給予體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治療，經(jīng)研究[6]發(fā)現(xiàn)這些患者體內(nèi)存在“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。新近又在世界范圍內(nèi)暴發(fā)出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎疫情，經(jīng)過臨床觀察新型冠狀病毒感染的重癥患者出現(xiàn)了IL-6、TNFα、IFNγ等促炎因子水平的顯著升高，同樣具有“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的特征[7-8]。

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是指人體受到某種強(qiáng)烈刺激(如病毒感染)后，體內(nèi)迅速產(chǎn)生大量細(xì)胞因子的現(xiàn)象，是一種嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)綜合征，也有人將這一現(xiàn)象稱為“炎癥風(fēng)暴”[9]。 非典型肺炎病毒、H5N1、H7N9、新冠狀病毒等感染的重癥病例在疾病進(jìn)展過程中都會出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”這種全身炎癥反應(yīng)綜合征，是疾病重癥化的主要因素。在某種情況下，炎癥反應(yīng)變得無法控制，大量的免疫細(xì)胞被激活分泌更多的細(xì)胞因子，而更多的細(xì)胞因子又招募到了更大量的免疫細(xì)胞，形成了一種無法控制的級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，伴有循環(huán)休克、血管滲漏、彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭。這一發(fā)病機(jī)理和肝衰竭過程中的病理生理機(jī)制非常相似，因此阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是抗休克、抗低氧血癥和多臟器功能衰竭等治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7]。研究顯示非生物型人工肝血液凈化系統(tǒng)能夠清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，從而減輕炎癥反應(yīng)對機(jī)體的損傷，對非典型肺炎病毒、H5N1、H7N9、新冠狀病毒等感染的重型、危重型患者的救治具有重要價值。Liu等[10]運(yùn)用ECMO聯(lián)合人工肝治療H7N9患者，取得了顯著的療效。該研究入組40例H7N9重癥患者，其中16例使用人工肝治療，先進(jìn)行3 h的血漿置換治療，然后序貫4～5 h的連續(xù)性腎臟替代治療，共進(jìn)行2個循環(huán)，總治療時間為96 h。在治療過程中，人工肝治療可以顯著降低炎性因子水平，補(bǔ)充白蛋白，調(diào)整容量負(fù)荷，進(jìn)而維持H7N9重癥患者的各臟器功能。結(jié)果顯示，非生物型人工肝聯(lián)合ECMO治療顯著抑制了患者體內(nèi)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，緩解了患者全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了患者呼吸功能的恢復(fù)。最終，經(jīng)該方法治療的16例重癥H7N9患者存活10例。非生物型人工肝治療在H7N9重癥患者搶救中的成功應(yīng)用，提高了其在危重癥救治中的地位。在這次新型冠狀病毒肆虐期間，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[11]明確提出：對有高炎癥反應(yīng)的危重患者，有條件可以考慮使用體外血液凈化技術(shù)。我國感染性疾病專家組迅速制定了《人工肝血液凈化系統(tǒng)應(yīng)用于重型、危重型新型冠狀病毒肺炎治療的專家共識》[12]。主要治療模式選擇包括：(1)有血漿時可以考慮血漿置換聯(lián)合血漿吸附或雙重血漿分子吸附、灌流及濾過；(2)無法獲得血漿時或少于2000 ml時，建議進(jìn)行血漿吸附或雙重血漿分子吸附、灌流和血液濾過聯(lián)合治療。如合并有腎功能不全者，則進(jìn)行續(xù)貫聯(lián)合血液透析和/或持續(xù)血液濾過治療。由于新型冠狀病毒是一種新發(fā)傳染病，非生物型人工肝對其中危重型患者的具體治療效果還有待于今后進(jìn)一步深入的隨機(jī)對照的臨床研究去證實。

3 高脂血癥

3.1 心血管系統(tǒng)疾病 眾所周知，降低血脂治療對于心血管系統(tǒng)疾病有著非常重要的意義。來自奧地利的研究[13]證實，載脂蛋白單采分離治療可以明顯降低高脂血癥所導(dǎo)致的心血管事件的發(fā)生率。早期的血脂分離技術(shù)主要采用血漿置換的原理，將血脂從血漿中濾出。這種非特異的方法需要特定孔徑的濾器才能將像低密度脂蛋白(LDL)這類大分子物質(zhì)從血漿中清除。后來逐漸出現(xiàn)了半選擇性的步驟，包括應(yīng)用二次濾過膜進(jìn)行濾過,就是所謂的雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)[14]。應(yīng)用DFPP治療高脂血癥其清除血脂的效率往往受到血液黏度的影響[15]。但是這些技術(shù)對于脂蛋白的吸附仍然缺乏特異性，特異性比較好的脂蛋白吸附技術(shù)主要模式有:(1)免疫吸附法。單次治療可以降低LDL和脂蛋白A大約55%[16]。(2)糖酐脂纖維素吸附法。單次治療可以降低LDL 76%～81%，脂蛋白A下降65%～70%。(3)肝素體外LDL沉淀法。單次治療可以降低LDL和脂蛋白A大約60%，而且從遠(yuǎn)期(隨訪12個月)來看還能夠增加血清HDL的水平。(4)血液灌流直接脂蛋白吸附法。該治療相對簡單并且有效，單次治療可以降低LDL和脂蛋白A大約60%。(5)特異性脂蛋白A分離術(shù)。該治療能夠降低特異性脂蛋白A 大約88%，而對于LDL水平并無影響[14]。總之，對于那些經(jīng)過飲食控制以及傳統(tǒng)降脂藥物治療后血脂水平仍然不能夠達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，體外血脂凈化技術(shù)顯得尤為重要。

3.2 高甘油三酯血癥誘導(dǎo)的急性胰腺炎(HTG-AP) 對于HTG-AP，可以應(yīng)用血漿置換療法降低甘油三脂、循環(huán)激活的酶和促炎介質(zhì)，但是目前的研究尚沒有隨機(jī)試驗支持其治療效果，大多是個案報道，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[17-18]。Gubensek等[19]研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與疾病的嚴(yán)重程度并不相關(guān)，而且并不影響病死率以及住院時長，正因如此，美國血漿透析協(xié)會關(guān)于治療性血漿置換臨床實踐指南中推薦應(yīng)用血漿置換治療HTG-AP的證據(jù)級別并不是很高[20]。血漿置換治療的缺點在于血漿所帶來的過敏反應(yīng)以及血源性疾病的傳播等，而DFPP是一種不需要應(yīng)用血漿的半選擇性的治療模式，在治療HTG-AP方面表現(xiàn)出同樣非常好的療效[21]。許多研究提示DFPP治療開始的時間非常重要，盡可能早的進(jìn)行血漿置換治療往往是治療成功的關(guān)鍵所在。但是就目前的證據(jù)來講，尚不能證實DFPP能夠降低HTG-AP的患病率和病死率，只能是除了包括藥物治療、飲食控制以及生活方式改變來降低甘油三酯在內(nèi)的保守治療基礎(chǔ)上的一種補(bǔ)充治療方式[21]。到底DFPP能否通過降低甘油三酯的水平從而達(dá)到改善HTG-AP生存率的目的，仍然需要大量的隨機(jī)對照研究來證實。

3.3 家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia，F(xiàn)H)

FH是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，有家族性的特征。患者會出現(xiàn)膽固醇數(shù)值數(shù)倍的增加，而甘油三脂水平正常，這類人群好發(fā)心腦血管疾病[22]。FH首先考慮飲食控制和藥物治療，而對于那些藥物治療效果不佳的患者，可以考慮聯(lián)合血脂凈化的治療方法，一般每周或每2周進(jìn)行1次[23-25]。應(yīng)用這種治療方式甚至能夠?qū)⒀乃浇档秸Ｈ说乃健Ｔ絹碓蕉嗟呐R床證據(jù)表明延長LDL單采術(shù)可以導(dǎo)致血小板減少和/或穩(wěn)定并改善疾病的預(yù)后[26]。有研究報道，在純合子FH患者當(dāng)中，成年期再進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)的患者與那些從青少年時期就開始治療的患者相比預(yù)后差，所以一旦確診FH的患者應(yīng)盡早進(jìn)行脂蛋白單采治療。對于雜合子FH患者，持續(xù)性脂蛋白單采術(shù)治療的患者要好于停用單采術(shù)的患者。這些結(jié)果提示對于雜合子FH患者即使應(yīng)用藥物能夠很好的控制LDL膽固醇水平，進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)也是非常有必要的[27]。盡管LDL單采術(shù)是目前用于治療FH患者較好的手段，但是也存在一些缺點，比如需要在專業(yè)化的醫(yī)院進(jìn)行，費(fèi)用比較昂貴，同時需要一個較長的時間進(jìn)行LDL清除，對患者的生活質(zhì)量有一定的影響，因此有待于新的治療方式出現(xiàn)，近期基因治療取得了不錯的療效，有可能成為以后的治療方向[28]。

4 甲狀腺風(fēng)暴

甲狀腺風(fēng)暴是甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的合并癥，是一種罕見但能致死的病癥[29]。在以往，甲狀腺風(fēng)暴常發(fā)生在甲狀腺功能亢進(jìn)而施行甲狀腺切除的手術(shù)當(dāng)中，因一時導(dǎo)致大量甲狀腺素分泌到血液循環(huán)中，而引起嚴(yán)重的合并癥。甲狀腺風(fēng)暴促發(fā)的原因有細(xì)菌感染、敗血癥、嚴(yán)重外傷、脫水、心臟衰竭、糖尿病以及酮癥酸中毒等。這種風(fēng)暴所帶來的高代謝狀態(tài)通過多種方式會影響到多個器官，結(jié)果導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、充血性心力衰竭、腎衰竭、中毒性腦損傷和彌漫性血管內(nèi)凝血。大多數(shù)患者常通過抗甲狀腺藥物、激素、β受體阻滯劑、退熱藥和消膽胺等藥物得到成功救治。然而，仍然有很多患者對于傳統(tǒng)的治療效果并不理想或者存在治療禁忌證，急需新的治療方式的出現(xiàn)來解決這一問題。已經(jīng)有越來越多的應(yīng)用治療性血漿置換(TPE)來治療甲狀腺風(fēng)暴的報道[30-34]，然而由于這種疾病發(fā)生特點的限制，前瞻性隨機(jī)對照的臨床試驗很難進(jìn)行，因此這種TPE治療甲狀腺風(fēng)暴的高質(zhì)量的證據(jù)仍然不多。因此，在最近更新的美國血漿透析協(xié)會關(guān)于TPE臨床實踐指南中應(yīng)用TPE來治療甲狀腺風(fēng)暴的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別仍然較低[20]。總之，TPE作為甲狀腺風(fēng)暴治療的輔助治療是可行的，特別是那些對于傳統(tǒng)治療應(yīng)答不佳或者難治性的病例[29]。

5 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

目前血液凈化療法有效的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要有格林巴利綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、伴單克隆IgG或IgA副蛋白血癥的多發(fā)性神經(jīng)病。而對于多肌炎、皮肌炎、肌萎縮性側(cè)索硬化癥則不推薦血液凈化療法。

5.1 格林巴利綜合征 格林巴利綜合征是由于外周神經(jīng)炎引起的進(jìn)行性加重的癱瘓性疾病[35]。DFPP由于與單純血漿置換法比較，抗體的清除量低于單膜濾過法，所以對免疫性神經(jīng)疾病來說并不是很好的辦法，而TPE在這類疾病當(dāng)中有著很好的治療作用[36]。美國血漿透析協(xié)會關(guān)于TPE臨床實踐指南建議在治療格林巴利綜合征時，無論是單獨(dú)還是聯(lián)合其他治療方式，都建議把TPE治療作為一線治療[20]。免疫吸附治療對于格林巴利綜合征也有很好的治療效果，可以作為一種TPE的替代治療方法。與TPE不同的是，免疫吸附治療不需要應(yīng)用血漿來作為替代品，但是其治療格利巴利綜合征的效果和TPE相類似[37]。

5.2 慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP) CIDP是以周圍神經(jīng)近端慢性脫髓鞘為主要病變的自身免疫性運(yùn)動感覺性周圍神經(jīng)病，屬于慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。CIDP是慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病最常見的一種類型，呈慢性進(jìn)展或緩解-復(fù)發(fā)病程，大部分患者對免疫治療反應(yīng)良好[38]。血漿置換治療能清除免疫復(fù)合物和相關(guān)抗體以減輕周圍神經(jīng)炎性破壞作用。近半數(shù)CIDP患者對血漿置換反應(yīng)良好。多數(shù)患者反應(yīng)是暫時的，需要多次或定期進(jìn)行血漿置換治療。在應(yīng)用靜脈輸注免疫球蛋白后3周內(nèi)不建議進(jìn)行血漿置換治療[36]。Lieker等[39]進(jìn)行的隨機(jī)隊列研究比較了TPE和免疫吸附的作用，患者接受每次均為2.5 L的血漿量的治療共6次，無論是TPE還是免疫吸附，都顯示了很好的治療作用，臨床改善率分別達(dá)到了44%和67%。在另一項回顧性研究[40]當(dāng)中，免疫吸附治療對那些使用一線治療應(yīng)答不佳的CIDP患者非常有效，或者作為維持治療能夠代替血漿制品所帶來的潛在副作用和昂貴的費(fèi)用。

6 小結(jié)

總之，非生物型人工肝已經(jīng)在非肝衰竭領(lǐng)域取得了非常廣泛的應(yīng)用。本文僅闡述部分臨床相對比較常見應(yīng)用非生物型人工肝治療的疾病，仍然有很多治療領(lǐng)域有待進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用，需要進(jìn)一步大規(guī)模前瞻性的臨床試驗來驗證，以取得更高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。