肝內膽管細胞癌預防性清掃淋巴結現狀與前景

張荷月，鞠明光，徐 鋒

中國醫科大學附屬盛京醫院 肝膽脾外科，沈陽 110004

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是第二常見的原發性肝癌，近年來發病率不斷上漲[1]。ICC惡性程度高，淋巴結轉移率高達25%～50%[2]。只有達到根治性切除(R0切除)才有長期存活的可能，目前R0切除患者術后5 年生存率為17 %～35 %[3-4]。未發生淋巴結轉移的ICC患者中位生存期為19.0～37.6個月，而發生淋巴結轉移者中位生存期僅為9.0～22.9個月[5]。可見淋巴結轉移是影響其預后的重要獨立危險因素。然而與胃癌、胰腺癌等其他消化系統惡性腫瘤不同，ICC在根治性手術切除時是否需要常規行淋巴結清掃以及清掃范圍尚無共識，尤其對于術前診斷無淋巴結轉移的ICC是否需要預防性清掃淋巴結更是存在爭議。本文就術前診斷無淋巴結轉移的ICC行淋巴結清掃術的爭議問題進行討論。

1 淋巴結轉移的影像學判斷方法

除病理學檢查外，術前影像結合臨床分析可能會提高診斷的有效性和準確性，但均不能作為確定淋巴結轉移的金標準。影像學判別是否轉移多基于淋巴結的短徑、縱橫比、包膜是否完整等形態學水平[6]。目前肝臟增強 CT診斷淋巴結轉移敏感度和特異度分別為40%～50%及77%～92%，MRI較增強CT低[7]。PET-CT為目前診斷淋巴結轉移敏感度(71.4%)和特異度(81.7%)最高的影像學方法[8]，但費用昂貴，難以普及。需要注意的是：同一種影像學手段對不同位置的淋巴結敏感度不同[9]，即使結合多種影像學檢查，判斷肝十二指腸韌帶淋巴結、肝總動脈淋巴結、胰頭后方淋巴結轉移的敏感度僅為45.5%[10]。超聲內鏡檢查通過注射造影劑顯示淋巴結微循環灌注的動態變化，對胃周淋巴結和胰腺周圍淋巴結診斷的靈敏度和特異度較強，結合增強CT可提高確診率[11-12]。此外，吲哚菁綠和亞甲基藍近紅外熒光成像可用于術中判斷食管、胃、結腸及膀胱等惡性腫瘤的淋巴結轉移[13]。以上方法均可作為潛在的增加確診率的手段，但目前肝臟增強CT與超聲內鏡為性價比高、可行性強的兩種方式，建議術前常規檢查。

2 術前診斷無淋巴結轉移的ICC行淋巴結清掃術的是與非

2.1 反對觀點 ICC根治性切除術后復發的多中心研究[14]結果表明，單純肝切除術后復發患者中59.3%為肝內復發，13.7%為淋巴結轉移，27%為肝內外混合性復發。最近一項國際多中心回顧性研究[15]顯示，ICC術后復發患者中肝內復發占比高達85.5%。可見ICC最常見的轉移方式為肝內轉移而非淋巴結轉移。Kim等[16]研究發現，淋巴結清掃患者術后發生淋巴結轉移概率仍高達51.3%，與僅行R0切除未行淋巴結清掃患者比較，兩者無病生存時間和總生存時間均無明顯差異。因此，美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版ICC分期指南推薦的至少清掃6個淋巴結，僅對判定分期有意義，并不能使患者生存獲益[17]。另有回顧性研究[18-19]結果顯示，淋巴結清掃組術后并發癥，如膽總管損傷、膽汁漏、腹腔積液包括乳糜性腹水、肝功能衰竭等發生率明顯高于未清掃組。綜上，持反對觀點者認為，淋巴結轉移僅占ICC術后復發的小部分，根治性手術時預防性清掃淋巴結不僅不能改善ICC患者預后，反而增加手術難度、延長手術時間，也隨之增加了術后并發癥發生概率。

2.2 支持觀點 影像學診斷淋巴結陰性的ICC患者中40%以上存在淋巴結微轉移[20]。因此，持支持觀點者認為淋巴結陰性ICC患者行預防性清掃對達到R0切除具有不可忽視的價值。預防性淋巴結清掃還可延長ICC患者生存時間，提高患者生存率。Mantel 等[21]通過免疫組化檢測發現，12%淋巴結陰性的肝門膽管癌患者中存在淋巴結微轉移，而且與術后生存不良有關。而Yoh等[18]將淋巴結陰性ICC患者經傾向性評分匹配后，分成肝切除組和肝切除加淋巴結清掃組(清掃肝門部、十二指腸周圍、胰頭部淋巴結)。結果顯示：與單純肝切除患者相比，加行淋巴結清掃組患者3年、5年總存活率和無病生存率更高。此外，預防性淋巴結清掃會降低局部復發概率[22]，減少因淋巴結壓迫造成黃疸的風險[23]。隨著多學科綜合治療的發展，ICC術后輔助治療的逐漸普及，預防性淋巴結清掃有助于淋巴結分期，分辨出復發高危人群，便于及時接受術后輔助治療。一項多中心回顧研究[24]表明，N分期不確定所導致的復發高危人群無法判定，是造成術后淋巴結轉移患者生存時間差異的主要原因，如無高危因素，建議ICC常規行淋巴結清掃。

鑒于目前針對淋巴結陰性ICC的前瞻性研究的數量以及回顧性分析樣本量均較少，很難得出有說服力的結論，是否需要預防性清掃的意見尚難以達到統一。

3 ICC患者行淋巴結清掃面臨的問題

淋巴結清掃固然有值得肯定的價值，但所帶來的風險及并發癥也不容忽視。并非所有患者均能夠從中獲益，更不能盲目的擴大清掃范圍。故如何根據術前信息制定個體化手術方式是需要解決的問題。

3.1 淋巴結清掃在何種情況下更有意義 筆者認為應該在最小的手術風險和最大的獲益之間取得最佳平衡。故在條件允許情況下應盡可能通過術前信息詳細評估是否存在淋巴結轉移，以減少漏診。

目前確診淋巴結是否轉移的方式主要借助影像學手段，但多項研究發現即使影像學診斷陰性，還需綜合術前腫瘤標志物水平、腫瘤位置、大小等因素來評價是否為高危淋巴結轉移患者。研究表明，不同狀態ICC其生長模式不同，例如導管周圍浸潤型ICC沿膽管彌漫縱向生長，故更易侵及肝門[25]，淋巴結轉移幾率較大[26]。與腫瘤位于肝右葉相比，位于左葉的ICC除了包含右葉的擴散途徑外，還可沿胃左動脈周圍淋巴結擴散[4]。最近有研究[4]通過多因素分析總結出術前ICC淋巴結轉移高危因素，并制作出根據術前信息來預測淋巴結轉移概率的諾模圖：影像學提示淋巴結短徑>1 cm、術前CA19-9水平>37 IU/ml、腫瘤原發部位于左半肝，以及大體類型為導管周圍浸潤型均為術前淋巴結轉移的獨立預測因素。另有研究[27-28]表明，腫瘤直徑≥5 cm、數目≥3個亦是淋巴結轉移的危險因素，也能從預防性淋巴結清掃中獲益。另有針對術前檢驗學的回顧性分析結果顯示，術前淋巴細胞/單核細胞比值低的ICC腫瘤分期更晚、淋巴結轉移率更高[29]；術前CA125水平>38.9 U/L、CA211>6.211 U/L、CA242>45.6 U/L的ICC患者診斷淋巴結轉移的特異度和敏感度高達70%[30]。一項乙型肝炎相關ICC研究[31]顯示，單發腫瘤直徑<3 cm或合并乙型肝炎者淋巴結轉移率比較低，相反，非乙型肝炎組更易發生淋巴結轉移。由于乙型肝炎患者多數有肝硬化，術中出血風險較高，淋巴結清掃可能增加膽總管損傷或乳糜性腹水的風險，如無明確轉移證據，不建議此類患者行預防性淋巴結清掃[19]。

綜上，對于淋巴結轉移證據較少，且難以從清掃淋巴結中獲益者，如凝血功能較差、高齡、基礎疾病較多的患者可以考慮不常規清掃淋巴結。而對于術前具有淋巴結轉移高危因素、無嚴重肝硬化、非高齡、基礎疾病較少的患者更有可能從預防性淋巴結清掃中獲益。另外還需根據既往臨床數據開展針對性臨床研究，規范化術前檢查信息，總結出更加合理實用的模型圖，以便于個體化評估預防性淋巴結清掃的價值和風險。

3.2 淋巴結的預清掃范圍 多中心數據顯示，目前有57%的ICC患者清掃淋巴結用于診斷或治療，清掃范圍大多包括肝十二指腸韌帶淋巴結[32]。臨床試驗結果[33]顯示，清掃淋巴結≥4個的ICC患者生存時間高于清掃淋巴結<4個的ICC患者。日本肝癌學會根據腫瘤部位把ICC的區域淋巴結分為三站：左半肝ICC，第一站淋巴結為12組(12a、12p)、1組和3組，第二站為7組、8組(8a、8p)、9組和13組，第三站為14組和16組；右半肝ICC，第一站淋巴結為12組，第二站為7組、8組、9組和13組，第三站為1組、3組、14組和16組[34]。美國學者按解剖學劃分，左半肝ICC區域淋巴結包括膽囊管、膽總管、肝總動脈和門靜脈淋巴結(8組和12組)，右半肝區域淋巴結包括肝門部淋巴結、十二指腸旁和胰腺周圍淋巴結(12組和13組)，此外將腹腔干、下腔靜脈旁及腹主動脈淋巴結(9組和16組)轉移定義為遠處轉移[35]。美國國家癌癥研究綜合網ICC指南[36]提出，應常規行門靜脈淋巴結清掃。AJCC第八版[37]建議切除至少6個淋巴結用于淋巴結分期。

綜上，筆者認為應常規清掃12組、8組、13組淋巴結較為合理。如患者發生遠處轉移，則很難從淋巴結清掃中獲益[38]，故無需擴大清掃范圍。

4 總結與展望

雖然目前針對預防性淋巴結清掃的大多數研究為樣本量較小的單中心研究，但可以確定的是預防性淋巴結清掃在減少術前診斷失誤，避免術后淋巴結轉移，以及提供準確的分期等方面有值得肯定的價值。隨著多學科技術的發展，可以結合多種術前檢查手段，完善相關檢查資料，從而進行多中心大樣本臨床試驗來建立預測淋巴結轉移的模型。外科手術技術的不斷提高也會讓受益群體不斷增多。總之，預防性淋巴結清掃有望廣泛應用于ICC根治性切除術，但此方法的具體細節內容還需不斷完善。