抗肝纖維化中成藥預防酒精性肝病相關腎功能減退的療效評價

孟培培，劉 堯，周梅月，于 浩，楊玉英，江宇泳

1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心，北京 100015；2 北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100007

據我國部分地區流行病學調查研究[1]顯示，酒精性肝病(ALD)已成為我國繼病毒性肝病后的第二大常見肝病。腎功能減退為肝病患者臨床常見的并發癥，預后不佳[2]。中醫藥對于ALD有良好的療效，具有抗炎、抗氧化應激、調節免疫、抗肝纖維化等作用[3]。中醫理論認為肝腎同居下焦，肝血腎精同源，肝腎同治。因此從理論考慮，治療ALD的中藥或對于預防其相關腎功能減退有一定效果，但目前尚未有相關研究。本研究觀察臨床常用的3種抗肝纖維化中成藥(扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片)對ALD相關腎功能減退的預防作用，以期為其實際應用提供臨床證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年8月1日-2016年3月1日首都醫科大學附屬北京地壇醫院所收治的ALD住院患者。診斷標準參照中華醫學會肝病學分會制訂的《酒精性肝病防治指南》[4]，并依據患者相關檢測對ALD進行具體分型。根據MDRD公式：估算腎小球濾過率(eGFR)=[186×(血肌酐)-1.154×(年齡)-0.203×0.742(女性)]，將eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，即慢性腎臟病3～5期定義為腎功能減退。

1.2 納入排除標準 納入標準：(1)符合ALD診斷標準；(2)隨訪時間>6個月，臨床資料完整的ALD者。排除標準：(1)合并嗜肝病毒感染、藥物性、中毒性、遺傳代謝性、自身免疫性肝病等肝臟疾病及既往肝移植的患者；(2)基線合并肝癌或其他部位惡性腫瘤的患者；(3)既往患有慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、免疫性腎病、系統性紅斑狼瘡、腎毒性藥物相關性腎功能減退等腎臟基礎疾病的患者；(4)妊娠及哺乳期婦女；(5)基線eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2。

1.3 研究方法 以首次發生腎功能減退為隨訪終點，未發生腎功能減退的患者以本院有檢驗記錄的末次就診日期為隨訪終點。記錄患者一般資料、病史、血常規、肝腎功能、凝血酶原時間、腹部影像學結果和應用中成藥的種類劑量，計算患者在隨訪期內應用抗肝纖維化中成藥(扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸)的累計日劑量(cumulative defined daily doses，cDDD)[5]。服用中藥≥180 cDDD的患者歸為中藥組，服用中藥<180 cDDD的患者納入對照組。

1.4 倫理學審查 本研究獲得首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會批準(批號：京地倫科字〔2018〕-第035-01號)。

2 結果

2.1 兩組基線情況 共收集患者592例，其中中藥組274例(46.3%)，對照組318例(53.7%)。兩組基線比較部分變量存在統計學差異，為了保證基線一致，對入組患者進行以基線年齡、ALD類型、隨訪時間、血清TBil、GGT、PT為因素的1∶1傾向評分匹配，374例患者匹配成功，年齡29～79歲，其中男性367例，女性7例，隨訪時間36.0(23.0～54.0)個月。中藥組及對照組各有187例患者，匹配后兩組患者基線資料一致，具有可比性(表1)。

2.2 抗纖維化中成藥對于ALD相關腎功能減退的影響 以患者是否在隨訪期間內發生腎功能減退作為二分類變量，對基礎資料及臨床檢驗資料等參數進行Cox單因素分析(表2)，將其中有統計學意義的指標進行多因素分析，提示UA(HR=1.003，95%CI：1.001～1.005，P=0.001)、PT(HR=1.103，95%CI：1.034～1.177，P=0.003)和RDW-CV(HR=1.024，95%CI：1.011～1.038，P<0.001)是ALD發生腎功能減退的獨立危險因素，抗肝纖維化中成藥(HR=0.170，95%CI：0.053～0.552，P=0.003)是發生腎功能減退的獨立保護因素。中藥組和對照組各有31例(16.6%)、60例(32.1%)在隨訪期間發生腎功能減退。通過Kaplan-Meier分析，顯示中藥組腎功能減退的發生明顯低于對照組(χ2=10.263，P=0.001)(圖1)。

表1 匹配前后中藥組及對照組患者基線情況

為了進一步探究抗肝纖維化中成藥應用與腎功能減退的劑量-反應關系，根據患者隨訪期間服用中藥制劑的累計劑量將中藥組患者進行亞組分析：中藥6～12個月、13～18個月、19～24個月、>24個月。通過Cox單因素分析，提示抗肝纖維化中成藥為ALD相關腎功能減退的獨立保護因素(P=0.003)，且其保護作用隨中藥治療時間延長而愈加明顯，在累計應用中藥治療>24個月時效果最佳(HR=0.210，95%CI：0.084～0.525，P=0.001)。

表2 Cox單因素分析腎功能減退的影響因素

2.3 抗纖維化中成藥對ALD相關腎功能減退發生時間延后的作用 592例患者中有115例患者發生了腎功能減退。將上述115例患者分為中藥組(48例)及對照組(67例)，比較兩組基線數據，在年齡、病程、飲酒量、既往史、肝病評分及實驗室檢查等各方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)。中藥組發生腎功能減退中位時間為36個月，對照組為24個月，中藥組發生腎功能減退的時間較晚，差異有統計學意義(Z=-2.652，P=0.008)(圖2)。

3 討論

ALD患者中抗肝纖維化中藥應用非常普遍[4]。安絡化纖丸可顯著改善酒精性脂肪肝大鼠的肝損傷[6]，明顯降低其血清總膽固醇、轉氨酶，減低丙二醛含量[7]。復方鱉甲軟肝片可降低ALD大鼠肝組織膠原纖維含量，阻止纖維化發展進程[8]。扶正化瘀膠囊聯合腺苷蛋氨酸治療可改善酒精性肝硬化患者的肝功能及肝纖維化程度，延緩肝硬化進展[9]，其聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療酒精性肝硬化能夠有效降低肝臟硬度值、改善肝功能、減輕肝纖維化程度[10]。以上研究證明抗肝纖維化中成藥對于ALD治療有一定的作用。

ALD常并發腎功能減退，尤以酒精性肝硬化患者多見。一方面，晚期慢性肝病患者血流動力學改變導致腎臟血流量減少，引起腎臟血管收縮、灌注不足而造成腎損傷[11]；另一方面，腎臟是僅次于肝臟的酒精代謝器官，長期大量飲酒造成腎臟炎癥反應及纖維化[12]。肝病患者并發腎功能減退常起病隱匿，很多患者未出現明顯癥狀，待偶然體檢或出現癥狀而確診時，腎功能減退已發生進展，臨床預后欠佳。因此ALD患者在臨床管理中定期評估腎臟功能十分必要。目前針對ALD患者并發腎功能減退的研究逐漸增多，但暫未有可進行針對性干預的藥物。

本研究基于北京地壇醫院連續8年較大樣本量的隨訪數據，分析比較常用的抗肝纖維化中成藥扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片和安絡化纖丸等對ALD相關腎功能減退的影響。UA、PT和RDW-CV是ALD患者發生相關腎功能減退的獨立危險因素，而抗纖維化中成藥治療是預防發生腎功能減退的保護因素，中藥組腎功能減退發生率較對照組明顯降低15.5%(16.6% vs 32.1%)，發病風險明顯下降；并且抗纖維化中成藥治療時間越長，保護作用越明顯，同時中藥還可延緩腎功能減退發生時間。中醫理論認為“肝腎同源”，二臟功能上密切相關，病理上相互影響；抗肝纖維化中成藥亦包含了活血化瘀、補腎益氣的藥物。復方鱉甲軟肝片可有效減輕小鼠腎損傷及腎間質纖維化[13]，減少慢性腎衰竭大鼠的腎組織損傷[14]，抑制大鼠腎組織纖維黏連蛋白表達，減緩腎小球硬化發展[15]。扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎相較于單用恩替卡韋組，可顯著降低患者肌酐水平，減少單藥對腎功能的影響[16]。目前針對中醫“肝腎同源”的基礎研究逐漸增多，但仍缺乏詳細的針對中藥治療ALD相關腎功能減退的機制及靶點研究。

本研究存在下列局限性：(1)為單中心回顧性研究，病例的選擇或存在一定偏倚。(2)中藥攝入劑量依照醫師處方計算，依從性不詳，或與患者實際服用劑量有輕微差異。將來仍需前瞻性、設計更加嚴格的多中心臨床研究進一步驗證中醫藥對ALD患者腎功能的保護作用，并開展實驗研究，探索其作用機制。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：孟培培負責病例篩選、隨訪，劉堯負責數據收集、資料分析、撰寫論文；周梅月、于浩、楊玉英參與收集數據，協助資料分析；江宇泳負責課題設計、擬定寫作思路，指導撰寫論文并最后定稿。