原發(fā)性膽汁性膽管炎患者生活質(zhì)量與治療情況的調(diào)查分析

賈 桂，尚玉龍，韓 英

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，西安 710032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種免疫介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，主要特征為肝內(nèi)中、小膽管損傷，逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚[1]。在血清學(xué)方面，約95%的患者抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)陽(yáng)性，另可見以膽汁淤積為主的酶學(xué)指標(biāo)變化[1]。在組織學(xué)方面，從門靜脈炎性反應(yīng)，門靜脈區(qū)纖維化，間隔纖維化，最終進(jìn)展為特征性的肝硬化結(jié)節(jié)[1]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是目前PBC治療的唯一一線藥物，但仍有約40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不佳。

PBC患者除具有典型的生化及病理改變外，也有如瘙癢、乏力等臨床癥狀[2-4]。這些臨床癥狀可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降。因此，除生化應(yīng)答外，生活質(zhì)量的改善也應(yīng)被視為PBC治療的重要目標(biāo)。PBC-40量表是一項(xiàng)針對(duì)PBC患者制定的生活質(zhì)量調(diào)查量表，已有研究[5-8]嘗試以此評(píng)估PBC患者群體的生活質(zhì)量，但在亞洲國(guó)家，尤其是我國(guó)仍缺乏該領(lǐng)域的研究數(shù)據(jù)。為此，通過(guò)PBC-40量表對(duì)患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)對(duì)研究隊(duì)列人群的分析比較，描述PBC患者治療前后生活質(zhì)量的情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為單中心的描述性研究，患者來(lái)自于本院PBC研究隊(duì)列(2017年1月-2018年12月)。PBC患者診斷均符合以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：(1)存在膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)，主要是ALP、GGT升高；(2)血清AMA/AMA-M2陽(yáng)性；(3)肝組織學(xué)有特征性的膽管損傷[9-10]。所納入均為近期病情穩(wěn)定的PBC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并除PBC以外的慢性肝病，曾進(jìn)行肝移植手術(shù)或合并其他可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力、瘙癢等癥狀的嚴(yán)重疾病(如皮膚病、風(fēng)濕免疫疾病、惡性腫瘤等)。

1.2 PBC患者生活質(zhì)量的評(píng)分 本研究所用PBC-40量表為中文譯制版，譯制工作由本中心完成。同時(shí)，對(duì)患者治療前的乏力和瘙癢情況進(jìn)行評(píng)估。患者的藥物使用情況也一并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。PBC-40問(wèn)卷結(jié)果線上提交后統(tǒng)一進(jìn)行匯總分析。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由西京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：KY20151230-4)，所有入組患者均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入PBC患者共37例，其中女性32例，患者基本信息見表1。患者藥物依從性較高，長(zhǎng)期口服UDCA(32/37)、維生素AD(33/37)、維生素E(34/37)、鈣劑(33/37)治療。

表1 37例PBC患者一般情況

2.2 PBC-40量表評(píng)分 PBC-40量表中癥狀得分(16.5±4.3)分，瘙癢(5.2±3.3)分，乏力(26.4±8.3)分，認(rèn)知功能(15.3±5.1)分，社會(huì)功能(25.4±8.4)分，情感(8.1±2.7)分。

2.3 PBC-40量表評(píng)分特征分析 不同性別及病理分量表期的患者PBC-40各模塊得分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。以50歲和60歲為節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)瘙癢在不同年齡組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。當(dāng)BMI≥24 kg/m2時(shí)，PBC患者“癥狀”評(píng)分和“認(rèn)知”評(píng)分較BMI<24 kg/m2顯著降低(P值均<0.05)。以抗著絲點(diǎn)抗體是否陽(yáng)性將人群分成兩組，其中陽(yáng)性者乏力程度顯著升高(P=0.001 )(表2)。

進(jìn)一步比較了治療前后“乏力”和“瘙癢”模塊得分的變化，結(jié)果顯示經(jīng)規(guī)范治療后二者評(píng)分皆有下降趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值>0.05)(圖1)，這可能與樣本量相對(duì)較小有關(guān)。

對(duì)“瘙癢”模塊得分與患者的基線生化指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ALP和GGT 水平越高，其瘙癢程度越高(圖2)。

3 討論

PBC患者對(duì)UDCA治療的反應(yīng)性與其長(zhǎng)期疾病預(yù)后密切相關(guān)。目前，以生化指標(biāo)為基礎(chǔ)的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)已廣泛用于PBC患者治療后的評(píng)估，但對(duì)患者臨床癥狀緩解的情況也應(yīng)是臨床治療效果的重要評(píng)估。PBC患者對(duì)自身癥狀的評(píng)估除與疾病本身的特征有關(guān)，還會(huì)受到遺傳背景和環(huán)境因素，乃至經(jīng)濟(jì)條件、教育背景及社會(huì)地位等多因素的影響，因此在一定程度上可能存在主觀性。PBC-40量表最初由英國(guó)制定，在歐美地區(qū)廣泛引用，但其在亞洲及中國(guó)地區(qū)的應(yīng)用仍不足[5]。2018年，有兩項(xiàng)分別來(lái)自日本和中國(guó)的研究[7-8]證實(shí)，PBC-40量表對(duì)于亞洲地區(qū)的PBC患者癥狀及生活質(zhì)量的評(píng)估具有良好的客觀性和實(shí)用性。

表2 PBC患者PBC-40量表評(píng)分特征(分)

本研究結(jié)果依照PBC-40各個(gè)模塊所涉及問(wèn)題的平均分?jǐn)?shù)進(jìn)行排序，依次為“認(rèn)知”“社交”“乏力”“癥狀”“情感”“瘙癢”。據(jù)2項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的研究[5-6]顯示，PBC患者人群中各模塊評(píng)分的排序?yàn)椤胺αΑ薄扒楦小薄吧缃弧薄鞍Y狀”“認(rèn)知”“瘙癢”或者為“乏力”“情感”“社交”“認(rèn)知”“癥狀” “瘙癢”。日本的研究[7]則顯示各模塊評(píng)分排序依次為“癥狀”“瘙癢”“乏力”“認(rèn)知”“社交”“情感”。由此可見，本研究所顯示的結(jié)果與既往結(jié)果不盡相同，這可能與疾病人群基因遺傳背景及社會(huì)文化等因素相關(guān)。

有研究[11]提示，PBC患者“癥狀”模塊評(píng)分與患者性別和診斷時(shí)年齡相關(guān)，但目前關(guān)于瘙癢和年齡的關(guān)系尚無(wú)定論[7]。本研究結(jié)果顯示，PBC患者“癥狀”和“認(rèn)知”評(píng)分與年齡及性別無(wú)關(guān)，但瘙癢程度隨年齡增加而升高。本研究納入的是中國(guó)患者人群，遺傳背景等因素與既往研究不同，而且樣本量較少，可能會(huì)導(dǎo)致本研究結(jié)果與既往不同。PBC患者的癥狀和瘙癢因臨床表現(xiàn)明顯，更易受到關(guān)注，而認(rèn)知相關(guān)評(píng)價(jià)目前仍有待于臨床應(yīng)用。結(jié)合我國(guó)PBC患者診療實(shí)際，繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，可能會(huì)更精準(zhǔn)總結(jié)我國(guó)PBC患者的臨床特征。

抗著絲點(diǎn)抗體是系統(tǒng)性硬化的特征性自身抗體之一，在部分PBC患者中也檢測(cè)到抗著絲點(diǎn)抗體。現(xiàn)有研究[12-14]已表明，抗著絲點(diǎn)抗體可能與PBC的發(fā)病有關(guān)，其與門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。本研究提示抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性患者乏力評(píng)分顯著升高，這可能是抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性的PBC患者的一個(gè)特征，但該結(jié)論仍需大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

盡管瘙癢長(zhǎng)期困擾PBC患者，但針對(duì)瘙癢的治療進(jìn)展十分有限。UDCA是獲得廣泛認(rèn)可的PBC一線治療藥物，但其對(duì)瘙癢癥狀的改善作用有限。根據(jù)最新的研究[15]，伴發(fā)皮膚瘙癢的PBC人群使用藥物治療的比例較低，且藥物本身理化性質(zhì)或藥物副作用等易導(dǎo)致明顯的依從性問(wèn)題。雖然貝特類藥物和回腸末端膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑等藥物對(duì)PBC瘙癢的治療效果已經(jīng)得到了部分臨床研究的證實(shí)，仍需大規(guī)模的應(yīng)用和長(zhǎng)期的觀察評(píng)估[16-17]。本研究所納入人群，其瘙癢程度與ALP和GGT具有一定的正相關(guān)性，這表明瘙癢與膽汁淤積程度有密切的聯(lián)系。以此為切入點(diǎn)，深入研究瘙癢管理的方法并建立合理的體系，對(duì)于PBC患者的治療具有重要意義。

本研究具有以下的局限性：首先，納入研究對(duì)象有限，有可能對(duì)分析結(jié)果造成一定的偏倚；其次，患者在對(duì)治療前的相關(guān)情況進(jìn)行評(píng)估時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生一定的自我評(píng)估誤差。后續(xù)需要大樣本量的調(diào)查研究，并進(jìn)一步結(jié)合長(zhǎng)期隨訪進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，將對(duì)完善我國(guó)PBC人群生活質(zhì)量的信息具有重要意義。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：賈桂負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)，資料分析；尚玉龍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，撰寫文章;韓英負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，修改文章及最后定稿。