異常凝血酶原對肝細胞癌經肝動脈化療栓塞術后短期療效的評價價值

查俊豪，郭金和

1 東南大學醫學院，南京 210009； 2 東南大學附屬中大醫院 介入與血管外科，南京 210009

目前，肝細胞癌是我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因[1-2]。經肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)一方面阻斷腫瘤血供，同時在腫瘤局部聚集高濃度的化療藥物，對腫瘤細胞發揮最大限度的殺傷作用[3-5]。TACE的適應證涵蓋了Ⅰb期至Ⅲb期肝癌，是肝癌非手術切除治療中應用范圍最廣的一種治療方法，可顯著延長患者生存期[3-7]。近年來，雖然影像學反應評價標準不斷發展和完善，但仍存諸多局限，影像學檢查大多基于CT增強，MRI普美顯增強檢查有待推廣[8-9]。腫瘤血清學標志物的變化程度與修訂版的實體瘤療效評價標準(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)呈強相關[10-11]。新型血清學腫瘤標志物異常凝血酶原(protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)檢測具有便捷、無創、經濟等優點。但迄今為止，我國關于PIVKA-Ⅱ在肝癌臨床診療中的應用和研究尚未全面開展，尤其在介入領域。因此，本研究基于影像學反應評價標準，采用PIVKA-Ⅱ評價我國肝細胞癌患者TACE治療的短期療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月-12月東南大學附屬中大醫院介入與血管外科收治的肝細胞癌患者，診斷符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[1]，滿足單純重復進行TACE為一線治療方案。根據中國肝癌臨床分期方案[1]進行臨床分期。納入標準：(1)年齡18～85歲；(2)美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能評分0～2分；(3)Child-Pugh評分A或B級；(4)無法接受治愈性治療如肝切除術、局部消融、肝移植等；(5)滿足TACE適應證；(6)術前PIVKA-Ⅱ升高[12](≥40.00 mAU/ml)；(7)在采取基線血樣至少6個月前無爆發性肝炎或服用維生素K。排除標準：(1)彌漫性肝癌；(2)失代償期肝硬化(黃疸、腹水、消化道出血、肝性腦病)；(3)合并其他臟器腫瘤；(4)維生素K缺乏；(5)嚴重營養不良或嚴重心腦肺腎疾病；(6)使用抗凝藥物(華法林)；(7)急性肝衰竭(發病2周內出現 Ⅱ 級以上肝性腦病為特征的肝衰竭綜合征)；(8)TACE術前、術后接受其他肝癌治療方案，如靶向藥物治療、免疫治療、放化療、放射性碘粒子植入術等。

1.2 研究方法

1.2.1 傳統TACE 通常采用Seldinger方法，經皮穿刺股動脈途徑插管，成功后置入5F動脈短鞘。沿鞘送入導管，將導管送入腸系膜上動脈，行間接門靜脈造影，再將肝管送入肝固有動脈行肝動脈造影，明確腫瘤范圍及有無動靜脈瘺。將導管置于腹腔干或肝總動脈行減影血管造影，仔細分析造影表現，明確腫瘤部位、大小、數目和供血動脈。經腫瘤的供血動脈支注入。先灌注一部分化療藥物，然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進行栓塞。碘油用量一般為5～20 ml。在碘油乳劑栓塞后加用可吸收明膠海綿顆粒性栓塞劑。栓塞時應盡量栓塞腫瘤的所有供養血管，以盡量使腫瘤去血管化。栓塞完畢再次造影，在透視監視下依據腫瘤區碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現門靜脈小分支影為界限。

1.2.2 數據收集 回顧性收集所有患者臨床、實驗室和影像學檢查資料，時間點包括：TACE術前1周及術后1、3、6個月。

1.2.3 術前術后評價方案 血清PIVKA-Ⅱ水平采用雅培Architect i系統(磁微粒化學發光免疫分析法)及配套試劑完成檢測。校對的范圍為0～30 000.00 mAU/ml，cut-off值為40.00 mAU/ml[12]。檢測過程嚴格按照儀器和試劑使用說明書進行。影像學反應評價根據mRECIST標準[11]。根據強化的靶病灶最長徑總和變化的百分比來定義：(1)完全緩解(complete response, CR)，所有目標病灶(動脈期增強)均消失；(2)部分緩解(partial response, PR)，目標病灶(動脈期增強)直徑總和縮小≥30%；(3)疾病穩定(stable disease, SD)，縮小未達PR或增加未到PD；(4)疾病進展(progressive disease, PD)，目標病灶(動脈期增強)直徑總和增加≥20%或出現新病灶。短期療效評價指標在《原發性肝癌診療規范(2019年版)》中包括客觀應答率(objective response rate, ORR)[1]，而在本研究中主要指腫瘤的影像學反應、血清學反應，影像學有反應定義為CR+PR，影像學未反應定義為SD+PD，血清學有反應定義為PIVKA-Ⅱ數值下降至少為基線的50%[9]。基于mRECIST標準,在術后第1、3、6個月時對比術前情況將其血清學反應與同期影像學反應進行對照分析。

1.3 倫理學審查 本研究經由東南大學附屬中大醫院倫理委員會審批。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0進行數據分析及處理。非正態分布的計量資料以M(P25～P75)表示。采用Spearman相關性分析檢驗血清學反應與同期影像學反應的相關性。采用配對χ2檢驗分析血清學反應與同期影像學反應敏感度的一致性。以影像學反應為金標準時，分析血清學反應的真實性及可靠性評價指標，包括敏感度、特異度、約登指數、符合率及κ值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入114例患者，基線資料見表1。

2.2 血清學反應與同期影像學反應對照分析 術后1、3、6個月時，分別有114、104、95例患者納入分析，分別有104(91.2%)、94(90.3%)、86例(90.5%)為血清學有反應組，103(90.3%)、90(86.5%)、82例(86.3%)為影像學有反應組。術后1個月時，血清學有反應組的CR或PR患者要比血清學未反應組的CR或PR患者明顯多(P<0.001)(表2)。Spearman相關性分析提示血清學反應與同期影像學反應均呈正相關性(r值分別為0.739、0.731、0.708，P值均<0.001)(表3)。配對χ2檢驗提示血清學反應與同期影像學反應敏感度較一致(術后1、3、6個月χ2值分別為0、1.5、1.5，P值分別為1.000、0.219、0.219)。以影像學反應評價為金標準，術后1、3、6個月血清學反應真實性和可靠性評價指標均維持在較高的水準，其中術后1、3、6個月κ值分別為0.738、0.718、0.693，對應的95%CI分別為0.519～0.958、0.506～0.930、0.464～0.922，說明具有中等強度一致性(P值均<0.001)(表4)。

表1 患者基線資料(n=114)

表2 術后1個月影像學反應(例)

表3 PIVKA-Ⅱ血清學反應與影像學反應相關性分析(例)

3 討論

目前，關于PIVKA-Ⅱ的研究大都是在西方國家和日本進行，其中HCV或乙醇是肝細胞癌最常見的原因，并且主要集中在其診斷效用上[13-15]，很少有研究關注PIVKA-Ⅱ在肝細胞癌介入治療療效預后評價方面的應用，而在中國和許多其他亞洲國家則是HBV相關的肝細胞癌占主導地位，缺乏足夠的科學證據或區域/國家指南來支持不同人群中的臨床實踐[16-18]。

袁聯文等[19]研究表明，73.9%肝癌組織PIVKA-Ⅱ染色陽性，該研究從組織學角度證實血清PIVKA-Ⅱ主要來源于肝癌組織。將血清學反應作為腫瘤負荷降低的指標是建立在腫瘤標志物初始升高由肝細胞癌導致的前提下。根據一項中國人群的PIVKA-Ⅱ相關研究[12]，PIVKA-Ⅱ的cut-off值為40.00 mAU/ml更加合理。有研究表明，血清學腫瘤標志物的變化程度與mRECIST分期呈強相關[10-11]，PIVKA-Ⅱ趨勢與總體反應率和疾病控制率顯著相關[17]，因而未進行PIVKA-Ⅱ變化程度的受試者工作特征曲線分析尋找最佳臨界點。在本研究中，采用mRECIST標準，而不是傳統的RECIST或歐洲肝病學會評價標準[3]。考慮到mRECIST和歐洲肝病學會評價標準的一致性程度和較傳統的RECIST標準的優勢[20]，在本研究中使用mRECIST評價標準更加合理。

表4 以影像學反應為金標準時PIVKA-Ⅱ血清學反應評價真實性及可靠性指標

本研究認為，PIVKA-Ⅱ對肝細胞癌TACE短期療效有良好的評價價值，對影像學反應評價有補充作用，這與Park等[9]和Hiraoka等[10]研究結果基本一致，但本研究尚存在一些不足：(1)采用單中心回顧性分析，入排標準較寬松且樣本量較小，易導致偏倚；(2)短期療效評價未能進一步分析患者的生存期；(3)PIVKA-Ⅱ的cut-off值為40.00 mAU/ml時診斷肝細胞癌的敏感度和特異度均優于AFP[21]，本研究僅納入PIVKA-Ⅱ水平升高的患者，分析其血清學反應療效評價價值可能存在一定的選擇偏倚；(4)患者PIVKA-Ⅱ血清水平與腫瘤數量、大小、臨床分期、血管侵犯等預后因素的相關性未予以進一步分析。因此，相關結論尚需大樣本、多中心以及前瞻性臨床隨機試驗加以證實。