DLL3：小細胞肺癌的新興治療靶點

朱克春　肖樺　馬萍　李政常　盧建峰

【摘要】小細胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的約15%。盡管放化療反應率很高，但復發率高，5年生存率低。復發性或難治性疾病的治療選擇是有限的，急于尋求新的治療靶點，研究發現DLL3是SCLC的一個潛在治療靶點，DLL3是抑制性Notch配體，其在SCLC和其他神經內分泌腫瘤中高度表達但在正常組織中最低限度地表達。

【關鍵詞】小細胞肺癌;LL3;靶點

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.22..01

據統計，每年全球癌癥發病率和死亡率很高，其中肺癌居首位，肺癌主要分為兩大類：即非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），SCLC是一種低分化的神經內分泌腫瘤，占所有肺癌病例的10%～15%[1]。SCLC的主要特征包括腫瘤快速生長，早期轉移性傳播傾向和高基因組不穩定性，這些特征使SCLC成為最具侵襲性的肺惡性腫瘤，5年生存率低于7%。為患者確定新的治療途徑，是一個迫切的臨床需求領域。研究發現δ樣配體3（DLL3）是存在于Notch信號通路的一種抑制性配體以及高度腫瘤選擇性蛋白，Notch通路在小細胞肺癌中發揮著抑癌作用，并在SCLC等神經內分泌腫瘤中表達。本文主要介紹DLL3及其相關研究。

1 DLL3作為生物標記物的相關研究進展

1.1 DLL3的研究進展

δ樣蛋白3（DLL3）是一種高度腫瘤選擇性的細胞表面標記物，其被內化并且一旦被激活就會對Notch信號傳導途徑產生抑制的一種抑制性配體，其表面蛋白常常表達于高級神經內分泌肺腫瘤中，包括SCLC[2]。在Lewis肺癌的小鼠模型中，DLL3過表達促進了體外和體內SCLC細胞的生長，并且DLL3下調抑制了這種增殖表型。研究發現植入過表達DLL3的SBC-5細胞的裸鼠的腫瘤體積顯著大于對照小鼠中觀察到的腫瘤體積，并證實了腫瘤中DLL3蛋白水平的持續上調，能明顯促進體內SCLC腫瘤細胞的生長，表明DLL3可以調節SCLC細胞的增殖，遷移和侵襲，發揮致癌基因的作用[3]。DLL3在多種腫瘤都有表達，研究發現過表達的DLL3會促進胃癌細胞的增殖，下調其表達會抑制胃癌細胞的增殖，這樣變化與Notch信號通路密切相關[4]。

1.2 DLL3與Notch信號通路關系在SCLC中的研究

SCLC是一種低分化的神經內分泌腫瘤，是肺癌中侵襲性最強的類型，SCLC的發生進展與Notch信號通路密切相關，該通路調節許多正常發育所必需的基本過程，此通路失活突變可以誘導非神經內分泌腫瘤細胞或腫瘤前體細胞神經內分泌分化[5]。辜沖等[6]研究表明DLL3對小細胞肺癌細胞的增殖具有促進作用。80%以上的小細胞肺癌均發現DLL3蛋白的表達，該蛋白能反饋調節Notch信號通路，導致Notch通路促進腫瘤細胞不斷復制致使其不受限制地生長。腫瘤發生中的Notch信號傳導起著致癌作用或腫瘤抑制作用取決于細胞環境。然而，Lim等人報道Notch活性SCLC細胞更具化學耐藥性并促進神經內分泌細胞生長，這表明Notch信號傳導在SCLC中也發揮致瘤作。Notch途徑失調的鑒定是SCLC腫瘤發生，疾病進展和化學抗性中的關鍵事件。特別是DLL3作為Notch抑制性配體，在約85%的SCLC中表達，而表現出最小的表達缺失。Notch信號通路具有雙向調節功能，在肺癌中，該通路能否發揮著癌基因和抑癌基因兩種不同的角色是取決于細胞類型。正常生理狀態下，肺正常發育期間，Notch通路能對肺泡上皮進行調控、使血管內皮細胞更好的分化發育、從而激活抑制前體細胞向神經內分泌;在小細胞肺癌中作為腫瘤抑制因子和神經內分泌分化的主要調節因子。

2 討 論

SCLC是一種預后不良的破壞性疾病。在過去幾十年進展緩慢，但最近幾年的研究報告中，DLL3在多種腫瘤細胞中特別是神經內分泌腫瘤中存在過表達，但在正常組織表達較少，故DLL3仍然很有可能是一個治療小細胞肺癌的重要靶點。在腫瘤治療中靶向定位療法與免疫療法以及選擇預測性生物標志物極為重要。SCLC靶向治療的最佳發展需要早期鑒定生物標志物，當然，SCLC中有前途的生物標志物候選者是多方面但復雜的。希望將患有SCLC的患者納入臨床實驗，可能加速藥物開發。

參考文獻

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2019.CA Cancer J Clin.2019;69：7–34.

[2] Saunders，L.R.;Bankovich，A.J.;Anderson，W.C，et al.A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo.Sci.Transl.Med.2015，7，302ra136.[CrossRef]

[3] Furuta Megumi，Kikuchi Hajime，Shoji et al.Jun.DLL3 regulates the migration and invasion of small cell lung cancer by modulating Snail.[J].Cancer science，2019.

[4] 胡冰心，葉健斌，等.過表達DLL3促進人胃癌細胞的增殖[J].南方醫科大學學報，2018，38（01）：14-19.

[5] Lim JS，Ibaseta A，Fischer MM，et al.Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer.Nature.2017;545：360-364

[6] 辜 沖，王慧選，等.DLL3蛋白在人小細胞肺癌細胞中的功能及其機制[J].科學技術與工程，2019，19（21）：104-109.