2型糖尿病絕經后女性的骨代謝水平及其與血糖控制、頸動脈內膜中層厚度的關系

李 穎 馬維青 呂 芳

(安徽省合肥市包河區濱湖醫院內科，合肥市 230000，電子郵箱：474731880@qq.com)

糖尿病是一組以慢性葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病，其發病率逐年升高。截至2015年，全球20～79歲年齡段糖尿病確診人數達4.15億[1]。中國糖尿病患病率逐年增加，2007年糖尿病患病人數達到4 000萬，預計2030年將達到4 230萬人次，超過印度成為糖尿病人數最多的國家[2]。

骨質疏松與糖尿病均是老年人群常見的慢性代謝性疾病，目前有大量的證據表明1型糖尿病和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群的骨折風險均增高[3-4]，因此，在糖尿病的治療過程中，必須重視骨質疏松、骨折等并發癥發生的風險，而絕經后女性由于雌激素水平下降，體內激素水平分泌紊亂，骨質疏松及骨折的風險進一步增加。本研究比較T2DM絕經后女性與健康絕經后女性骨代謝指標的差異，并分析T2DM絕經后女性骨代謝指標與血糖控制、頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)的關系，為預防及減少T2DM絕經后女性發生骨質疏松及骨折提供一定的臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年3月至2019年3月在合肥市第一人民醫院內分泌科住院的37例T2DM絕經后女性患者作為糖尿病組。納入標準：符合1999年世界衛生組織制定的糖尿病診斷標準[5]：存在糖尿病癥狀且任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L，或者空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L且至少檢測2次，或者OGTT后2 h血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。排除標準：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊類型糖尿病；(2)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性酮癥、糖尿病高滲狀態以及其他急性并發癥；(3)身體極度衰弱者，重要臟器及其他內分泌、風濕類疾病患者，以及卵巢切除、胃切除及長期臥床等患者。納入同期在該院進行體檢的39例健康絕經女性為正常對照組。兩組均排除常年服用激素或其他各種影響骨代謝藥物者(抗癲癇藥、免疫抑制劑、雌激素、鈣劑、維生素D等)，有骨質疏松家族史者，以及有吸煙飲酒史、高血壓病史者。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 雙側頸動脈血管彩超 使用Philips超聲儀測定頸總動脈(近、中、遠段)、頸內外動脈分叉處、頸內動脈(近、中、遠段)、頸外動脈主干及分支的頸動脈IMT。IMT≥0.1 cm或伴有斑塊定義為內膜增厚，IMT<0.1 cm定義為內膜正常[6]。

1.3 生化指標檢測 采集研究對象空腹6～8 h后的2 mL靜脈血樣至肝素抗凝管，4～5 mL靜脈血樣至生化管，測定兩組研究對象的三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide,PⅠNP)、ALP、骨鈣素和β-膠原降解產物(β-collagen degradation product，β-CTX)，同時檢測糖尿病組患者的空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。其中，使用電化學發光法測定骨鈣素、PTH、PⅠNP、β-CTX；葡萄糖氧化酶法測定血糖，全自動生化分析儀測定三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C；高效液相色譜法測定HbA1c，化學發光法檢測空腹胰島素。計算穩態模型評估胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)指數，HOMA-IR指數=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；相關性分析采用Pearson相關檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組研究對象一般資料的比較 兩組年齡和血脂水平差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較(x±s)

2.2 兩組骨代謝指標的比較 兩組血清ALP水平差異無統計學意義(P>0.05)，糖尿病組血清PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組骨代謝指標比較(x±s)

2.3 糖尿病組患者骨代謝指標與HbA1c及HOMA-IR指數的關系 糖尿病組患者HbA1c水平與PTH、PⅠNP呈負相關，而HOMA-IR指數與PTH、β-CTX呈正相關(均P<0.05)，見表3。

表3 糖尿病組患者骨代謝指標與HbA1c及HOMA-IR指數的關系

2.4 糖尿病組頸動脈內膜增厚與頸動脈內膜正常者的骨代謝指標的比較 37例T2DM患者中，頸動脈內膜增厚18例。頸動脈內膜增厚與頸動脈內膜正常者之間ALP水平差異無統計學意義(P>0.05)，而內膜增厚者的血清PTH、PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于內膜正常者(均P<0.05)，見表4。

表4 糖尿病組頸動脈IMT增厚與IMT正常者的骨代謝指標的比較(x±s)

3 討 論

骨質疏松癥是骨量減少及骨密度下降的慢性疾病，老年人及糖尿病患者均是骨質疏松癥的高危人群，隨著年齡增加，骨質疏松、骨折風險明顯增加[7]。目前，學者們一致認為1型糖尿病可導致骨密度降低，增加了骨質疏松及骨折的風險[8]。然而，T2DM對骨密度的影響仍存有爭論[9]，研究結論不盡相同[10-12]，但T2DM為骨折發生的獨立危險因素是明確的[13]。Nakamura[14]提出“骨質量”的概念，即骨礦含量外影響骨強度的其他因素，骨質量的決定因素是高峰骨量及隨后的骨量丟失，而高峰骨量不僅僅受基因因素影響，同時受營養狀態、身體機能、激素變化等的影響。T2DM患者存在骨膠原交聯的異常、骨結構的微損傷、骨脆性增加，從而導致患者出現骨密度正常或增加，但骨折風險增加的現象[15]。

骨質疏松癥發生的根本機制是骨重建紊亂。正常情況下，破骨細胞與成骨細胞的活動相偶聯，兩者的動態平衡是骨形成的前提條件，當這種平衡被打破，則會造成成骨細胞及破骨細胞的代謝紊亂，導致骨質疏松及骨折的發生。成骨細胞及破骨細胞的代謝活動在血液中均存在相應的標志物——骨轉換生化標志物，即骨組織本身的代謝(即合成與分解)產物。骨轉換標志物分為骨形成標志物和骨吸收標志物，前者代表成骨細胞活動及骨形成時的代謝產物，后者代表破骨細胞活動及骨吸收時的代謝產物，特別是骨基質降解產物。這些標志物水平的測定有助于判斷骨轉換所處的狀態。 本研究選取骨形成標志物ALP、骨鈣素、PⅠNP，以及骨吸收標志物β-CTX，對研究人群進行骨代謝分析。結果顯示，糖尿病組骨代謝指標PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于對照組(P<0.05)，提示與健康絕經女性比較，伴有T2DM的絕經后女性骨代謝明顯下降。此外，糖尿病組HbA1c水平與PTH、PⅠNP呈負相關，而HOMA-IR指數與PTH、β-CTX呈正相關(均P<0.05)，提示在胰島素抵抗加重且血糖控制不佳的狀態下，T2DM絕經后女性骨代謝水平下降的情況可進一步加劇。胰島素抵抗可導致成骨細胞活性下降，胰島素不能與成骨細胞表面的胰島素樣生長因子1受體結合，不能刺激成骨細胞增殖及腸道對鈣磷的吸收，由于蛋白質、糖、脂肪的代謝紊亂，骨膠原合成減少，進一步加劇骨礦化障礙[16]。

頸部大血管是T2DM慢性并發癥常見的受累部位，其病理基礎為動脈粥樣硬化，且在糖尿病早期就已經出現，主要的相關機制有巨噬細胞極化、巨噬細胞移動抑制因子途徑、糖基化終產物途徑、清道夫受體上調、胰島素抵抗、泛素-蛋白酶體系統激活、血小板源性生長因子激活途徑等[17]。長期高血糖可導致糖基化終產物水平增加，而糖基化終產物作用于機體血管平滑肌細胞、單核細胞及巨噬細胞，誘導并加劇炎癥反應，長期引起內皮損傷和管壁增厚、血管彈性下降、通透性增加，促進動脈粥樣硬化的發生[18]。Bagger等[19]認為，供應股骨血供的股骨頸圓韌帶處大血管及微血管發生動脈粥樣硬化，在動脈粥樣硬化致病因素影響下，骨骼終動脈發生動脈粥樣硬化，血流灌注不足，導致骨的代謝異常及骨的營養不良，影響骨重建，促進骨質疏松的發展。本研究的37例T2DM絕經后女性中，近一半的患者存在頸動脈內膜增厚，而其中頸動脈IMT者的血清PTH、PⅠNP、骨鈣素、β-CTX水平均低于頸動脈IMT正常者(均P<0.05)，提示存在頸動脈內膜增厚的T2DM絕經后女性，骨代謝下降更為明顯，應及時干預，以預防此類患者骨質疏松加重并降低骨折的風險。

綜上所述，T2DM絕經后女性骨代謝水平較健康絕經女性下降，且與體內胰島素抵抗及血糖水平相關。而存在頸動脈IMT增厚的T2DM絕經后女性，骨代謝下降更為明顯，應警惕其骨質疏松加重及骨折發生風險增加的可能，并及時進行干預。