維生素E輔助拉莫三嗪治療癲癇患兒的臨床效果及對血清神經(jīng)肽Y、胰島素樣生長因子-1、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和S100B蛋白水平的影響▲

張金來 曹月榮 于 潔 張 倩 尹雪艷

(1 河北省滄州市中心醫(yī)院兒二科，滄州市 061000，電子郵箱:ay3uwx@163.com；2 河北省泊頭市婦幼保健院兒科，泊頭市 062150)

癲癇是臨床上較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，疾病的發(fā)生與腦部神經(jīng)元異常放電所致的反復(fù)、短暫、突然的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常有關(guān)，可發(fā)生于任何年齡段，首次發(fā)病者以兒童居多[1]。研究認(rèn)為，兒童癲癇多發(fā)于男童，嚴(yán)重影響兒童的生長與發(fā)育，認(rèn)知功能及智力發(fā)展[2]。因此早發(fā)現(xiàn)和早治療對提高癲癇患兒預(yù)后具有重要的意義。目前，手術(shù)和藥物治療是臨床治療癲癇的主要方法，其中藥物治療是首選[3]。本研究探討維生素E輔助拉莫三嗪治療兒童癲癇的效果及對血清神經(jīng)肽Y、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、S100B蛋白、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年1月河北省滄州市中心醫(yī)院兒二科收治的癲癇患兒100例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)腦電圖檢查和臨床檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)占位性病變或者進(jìn)行性病變者；甲狀腺病變者；成骨不全、佝僂病等骨代謝疾病者；重要器官障礙者；因食物中毒所導(dǎo)致抽搐者；藥物過敏史者；精神障礙者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為拉莫三嗪組和聯(lián)合治療組，各50例。拉莫三嗪組男性28例，女性22例，年齡1～12(7.5±1.6)歲，病程1～6(3.5±0.5)年，疾病類型：全面強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作13例，肌陣攣發(fā)作13例，失神發(fā)作20例，West綜合征4例。聯(lián)合治療組男性25例，女性25例，年齡1～12(7.8±1.5)歲，病程1～6(3.8±0.4)年，疾病類型：全面強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作12例，肌陣攣發(fā)作14例，失神發(fā)作20例，West綜合征4例。兩組患兒一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究所有患兒家屬均知情并簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法 拉莫三嗪組患兒給予拉莫三嗪(三金集團(tuán)湖南三金制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20050596)口服，初始劑量為0.15 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療2周后將劑量調(diào)整為0.3 mg/kg，1次/d，連續(xù)治療4周后劑量維持在1 mg/(kg·d)。聯(lián)合治療組患兒給予維生素E(吉林省華港制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22022955)聯(lián)合拉莫三嗪治療，≤2歲的患兒，給予維生素E 0.1 g/d口服，隔日1次；>2歲的患兒給予維生素E 0.1 g/d，1次/d；拉莫三嗪用法用量同拉莫三嗪組。兩組患兒均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)癥狀改善情況：治療前后記錄患兒發(fā)作頻次、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，治療后腦電圖改變情況。 (2)認(rèn)知功能：采用簡易精神狀態(tài)檢測量表[5](Mini-Mental State Examination，MMSE)、韋氏兒童智力量表第四版[6](The fourth edition of the Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC-Ⅳ)對兩組患兒治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)，其中MMSE內(nèi)容包括患兒記憶能力、定向力、短時(shí)聽記能力、心算能力、語言能力、模仿能力等，總分為30分，得分越高說明患兒認(rèn)知功能越佳。WISC-Ⅳ內(nèi)容包括一般能力和認(rèn)知效率，總分為109分，分?jǐn)?shù)越高說明患兒認(rèn)知功能越佳。(3)血清神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平：治療前后抽取兩組患兒清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清，-80℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒神經(jīng)肽Y、IGF-1、BDNF、S100B水平。神經(jīng)肽Y檢測試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，IGF-1檢測試劑盒購自艾美捷科技有限公司，BDNF檢測試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司，S100B檢測試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司。(4)腦電圖療效[7]：治療后對患兒進(jìn)行腦電圖檢查評價(jià)療效，將腦電圖療效分為正常、顯效、有效、無效4個(gè)等級，其中治療后癇樣放電完全消失為正常；與治療前相比，患兒治療后癇樣放電減少程度≥50%為顯效；與治療前相比，患兒治療后癇樣放電減少程度在25%～49%之間為有效；患兒治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。腦電圖總有效率=正常率+顯效率+有效率。(5)臨床療效[7]：根據(jù)患兒臨床癥狀改善情況和癲癇發(fā)作情況對臨床療效進(jìn)行評價(jià)，分為完全控制、顯效、有效、無效4個(gè)等級，其中治療后臨床癥狀完全消失，無癲癇發(fā)作為完全控制；治療后臨床發(fā)作次數(shù)減少≥50%為顯效；治療后25%≤發(fā)作次數(shù)減少<50%為有效；治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，且有加重的趨勢為無效。治療總有效率=完全控制率+顯效率+有效率。(6)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間患兒皮疹、大便不成形、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒發(fā)作頻次、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、腦電圖改變情況的比較 治療前，兩組患兒發(fā)作頻次、發(fā)作持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后，聯(lián)合治療組患兒發(fā)作頻次、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均少于或短于拉莫三嗪組(P<0.05)，見表1。聯(lián)合治療組腦電圖好轉(zhuǎn)所需時(shí)間為(1.96±0.68)個(gè)月，拉莫三嗪組為(1.20±0.50)個(gè)月，聯(lián)合治療組腦電圖好轉(zhuǎn)所需時(shí)間短于拉莫三嗪組(t=6.367，P=0.001)。

表1 兩組患兒發(fā)作頻次、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、腦電圖改變情況的比較(x±s)

2.2 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能的比較 治療前,兩組患兒認(rèn)知功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒MMSE、WISC-Ⅳ評分均高于治療前，且聯(lián)合治療組患兒上述評分均高于拉莫三嗪組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能的比較(x±s,分)

2.3 兩組患兒治療前后血清神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平的比較 治療前，兩組患兒血清神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒血清神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組患兒均低于拉莫三嗪組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后血清神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平的比較(x±s)

組別nS100B(ng/L)治療前治療后t值P值IGF-1(ng/ml)治療前治療后t值P值拉莫三嗪組50325.24±58.69198.68±22.4514.2400.00120.25±2.4915.36±1.9810.8700.001聯(lián)合治療組50326.38±58.46175.35±10.2417.9900.00120.28±2.5213.25±1.0218.2800.001 t值0.0966.6860.0606.699P值0.9240.0010.9520.001

2.4 兩組患兒腦電圖療效和臨床療效的比較 聯(lián)合治療組腦電圖總有效率和治療總有效率均高于拉莫三嗪組(χ2=6.353，P=0.012；χ2=6.061，P=0.014)。見表4。

表4 兩組患兒腦電圖療效和臨床療效的比較[n(%)]

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 聯(lián)合治療組患兒治療期間發(fā)生皮疹，大便不成形各1例，惡心嘔吐2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%(4/50)；拉莫三嗪組治療期間發(fā)生皮疹，大便不成形各1 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0%(2/50)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.709，P=0.400)。

3 討 論

目前，臨床上主要采用藥物治療癲癇患兒，多數(shù)患者治療后均可治愈，但部分對藥物反應(yīng)差的癲癇患兒療效不佳，可發(fā)展為難治性癲癇，嚴(yán)重影響患兒的日常生活[8]。尋找有效的治療方法對癲癇患兒的早期治療具有重要的意義。

拉莫三嗪屬于一種新型的廣譜抗癲癇藥物，其藥理機(jī)制主要是選擇性地抑制神經(jīng)元的高頻異常放電、抑制神經(jīng)元細(xì)胞釋放病理性谷氨酸遞質(zhì)、去極化過程等，并可通過提高神經(jīng)元鈉通道的穩(wěn)定性，抑制神經(jīng)元異常放電，修復(fù)受損的神經(jīng)功能[9-10]。目前研究表明，拉莫三嗪治療兒童癲癇療效顯著[11]。但還有研究發(fā)現(xiàn)，自由基參與癲癇的發(fā)生發(fā)展，且其活躍性較強(qiáng)，單純應(yīng)用抗癲癇藥物的遠(yuǎn)期療效不佳，而應(yīng)用抗氧化劑輔助治療可起到抗自由基、保護(hù)神經(jīng)功能的作用[12]，從而抑制癲癇的發(fā)展。維生素E屬于一種脂溶性維生素，具有抗氧化能力，可抑制自由基的生成，清除已生成的超氧陰離子自由基[13]。另外有研究認(rèn)為[14]，因維生素E脂溶性較強(qiáng)，其可存在于神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中，對神經(jīng)系統(tǒng)具有較強(qiáng)的抗氧化性，可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。本研究結(jié)果顯示，與單純應(yīng)用拉莫三嗪治療的患兒相比，應(yīng)用維生素E輔助治療的患兒癲癇發(fā)作次數(shù)減少，認(rèn)知功能的改善更明顯，與張娜[15]研究結(jié)果相似，提示維生素E輔助拉莫三嗪治療可減少癲癇患兒疾病發(fā)作次數(shù)，改善認(rèn)知功能。

有研究顯示，神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1等因子參與兒童癲癇的發(fā)生和發(fā)展過程，其異常表達(dá)可預(yù)測癲癇的進(jìn)展[16-17]。其中神經(jīng)肽Y可促進(jìn)神經(jīng)元新生，清除損傷和死亡的神經(jīng)元，促進(jìn)腦內(nèi)高級神經(jīng)功能的恢復(fù)[18-19]。BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子，在損傷神經(jīng)元修復(fù)、突觸可塑性、軸突再生以及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞中具有重要的作用[20-21]。S100B是一種可反應(yīng)腦損傷程度和預(yù)后情況的一種蛋白，主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中存在，在腦組織中含量最多，當(dāng)腦組織損傷后其水平異常升高，且其在外周血中的表達(dá)水平可反其在腦組織中的水平[22]。IGF-1參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟過程，在神經(jīng)系統(tǒng)增生、分化的維持和調(diào)節(jié)中具有重要的意義，可促進(jìn)神經(jīng)元新生、抑制神經(jīng)元凋亡，在癲癇患者體內(nèi)呈現(xiàn)異常高表達(dá)[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患兒血清神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組患兒上述指標(biāo)水平均低于拉莫三嗪組，腦電圖總有效率和臨床總有效率均高于拉莫三嗪組(均P<0.05)，提示維生素E輔助拉莫三嗪治療癲癇患兒可能通過抑制神經(jīng)肽Y、BDNF、S100B、IGF-1的異常表達(dá)，來修復(fù)損傷的神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制異常放電，從而提高治療效果。

綜上所述，與單純拉莫三嗪治療相比，維生素E輔助拉莫三嗪治療癲癇患兒臨床效果更佳，其機(jī)制可能與該療法能抑制神經(jīng)肽Y、IGF-1、BDNF和S100B的異常表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。