血清抗磷脂酶A2受體抗體在老年特發(fā)性膜性腎病的臨床價(jià)值

劉海琴 劉文花 胡文博 李瑜琳 王愛兵

(青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，青海 西寧 810007)

特發(fā)性膜性腎病(IMN)作為成人原發(fā)性腎病綜合征中常見病理類型之一，是一種自身免疫性疾病〔1〕。IMN臨床癥狀以大量蛋白尿?yàn)橹鳎槁阅I功能減退及心血管并發(fā)癥和血栓。本病病因尚未完全明確，以中老年患者居多，病理上以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積及基底膜彌漫增厚為典型特征。盡管約30%的患者能夠自發(fā)緩解病情，但仍有部分患者逐漸發(fā)展為終末期腎病〔2〕。先前IMN的診斷主要依賴于腎活檢病理檢查和電鏡檢查，但因腎臟穿刺術(shù)易造成穿刺部位感染及腎周血腫等原因，導(dǎo)致該活檢病理檢查臨床可行性受限。人腎小球足細(xì)胞膜上的一種跨膜蛋白——磷脂酶A2受體(PLA2R)是IMN的靶抗原〔3〕。目前國內(nèi)對(duì)抗PLA2R抗體(anti-PLA2R-ab)作為IMN具有診斷意義的生物標(biāo)志物的報(bào)道較少。本研究分析血清抗PLA2R-ab在老年IMN的診療意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年11月至2018年5月青海省人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的膜性腎病的老年患者109例，所有患者根據(jù)經(jīng)皮腎穿刺活檢病理檢查結(jié)果，分為IMN組57例和非IMN組52例。另選取同期健康體檢的老年人50例作為對(duì)照組。所有患者為初診入院，排除有激素或免疫抑制劑治療史患者及不能遵從醫(yī)囑、不能積極配合檢查和隨訪者。IMN組男35例，女22例，年齡60～75歲，平均年齡為(64.4±6.7)歲。IMN分期，Ⅰ期18例，Ⅱ期24例，Ⅲ期8例，Ⅳ期7例。非IMN組男30例，女22例，年齡62～76歲，平均年齡(65.4±7.3)歲。病例類型包括狼瘡性膜性腎病(MN)7例，乙型肝炎相關(guān)MN 11例，腫瘤相關(guān)MN 20例，藥物相關(guān)MN 14例。對(duì)照組男28例，女22例，年齡60～74歲，平均年齡(63.7±8.4)歲。3組間性別及年齡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 IMN組根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后(KIDGO)指南進(jìn)行治療，包括利尿，降壓，降血糖，降血脂，抗凝等基礎(chǔ)治療及醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺等糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。治療過程中根據(jù)患者耐受及血藥濃度等隨時(shí)調(diào)整劑量。非IMN組患者根據(jù)誘發(fā)的病因進(jìn)行相應(yīng)的治療。

1.3觀察指標(biāo) 受試者均于清晨采集空腹靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心10 min，分離血清待測(cè)。自行收集的24 h尿液標(biāo)本。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清中抗PLA2R抗體水平，當(dāng)抗體濃度≥20 RU/ml時(shí)，即判定為陽性。采用羅氏示差脈沖極譜法全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清白蛋白(Alb，g/L)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr，ml/min)、24 h尿蛋白量(24 hpro，g/d)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS18.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、Holm-Sidak檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Spearman分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1抗PLA2R-ab陽性率及診斷價(jià)值 IMN組抗PLA2R-ab陽性率，顯著高于非IMN組和對(duì)照組(P<0.05)。IMN組Alb和Ccr水平顯著低于對(duì)照組，24 hpro水平顯著高于非IMN組和對(duì)照組，與腎活檢病理結(jié)果相比較，抗PLA2R-ab對(duì)IMN診斷的敏感度為84.1%，特異度為97.1%，陽性預(yù)測(cè)值94.1%，陰性預(yù)測(cè)值91.7%。見表1。

表1 各組抗PLA2R-ab陽性率及ALb、24 hpro、Ccr水平比較

2.2IMN組抗PLA2R-ab陽性與陰性的指標(biāo)對(duì)比 將IMN組患者根據(jù)抗PLA2R-ab是否陽性分為抗PLA2R-ab+組48例和抗PLA2R-ab-組9例，組間比較，抗PLA2R-ab+組Alb水平顯著低于抗PLA2R-ab-組，24 hpro水平顯著高于抗PLA2R-ab-組(P<0.05)，Ccr水平不存在顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 IMN組抗PLA2R抗體陽性與陰性的指標(biāo)對(duì)比

2.3抗PLA2R-ab+組抗體與Alb、24 hpro、Ccr的相關(guān)性 抗PLA2R-ab+患者抗體含量與Alb水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.642，P<0.05)，與24 hpro呈正相關(guān)(r=0.705，P<0.05)；見圖1，與Ccr無相關(guān)性(r=0.136，P>0.05)。

圖1 抗PLA2R-ab+患者抗體含量與Alb、24 hpro的相關(guān)性

3 討 論

膜性腎小球病作為臨床常見病，常見于中老年人，是原發(fā)性腎小球疾病中導(dǎo)致慢性腎衰竭的重要原因〔4〕。IMN的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為與免疫功能障礙密切相關(guān)〔5〕。IMN的預(yù)后多樣，在臨床上，診斷腎臟病病理類型的金指標(biāo)是腎組織活檢病理診斷。但作為一種有創(chuàng)性檢查，且可能引起一系列并發(fā)癥，目前老年患者行腎穿刺腎病理檢查的應(yīng)用受限，其病理類型和腎臟病變程度往往難以明確〔6〕，使用價(jià)格昂貴、有潛在毒性作用的免疫抑制劑治療，且采用何種及何時(shí)進(jìn)行治療均存在一定的爭(zhēng)議〔7〕。據(jù)報(bào)道，IMN臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異很大，10%～20%的患者能夠自行緩解，也有20%～40%的患者在10年內(nèi)逐漸進(jìn)展至終末期腎臟病〔8〕。研究顯示，年齡、腎功能、蛋白尿、性別等因素可間接作為IMN的危險(xiǎn)因素，但這些因素尚無法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)程及使用免疫抑制治療及停止的時(shí)機(jī)〔9〕。因此，明確疾病病因，探討較為可靠的生物標(biāo)志物，據(jù)此對(duì)于IMN進(jìn)行精準(zhǔn)治療，對(duì)于患者的診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等具有重要的臨床價(jià)值〔10,11〕。

Beck等〔12〕在IMN患者血清中檢測(cè)到M 型磷脂酶A2受體(PLA2R)1且主要為IgG4 亞型。PLA2R1分子質(zhì)量為185 000，是存在于腎小球足細(xì)胞膜上的一種多功能M型糖蛋白受體，表達(dá)量較豐富〔13〕。PLA2R作為Ⅰ型跨細(xì)胞膜受體，常與IgG4共同定位于沉積的腎小球基底膜中免疫復(fù)合物〔14〕。多項(xiàng)報(bào)道顯示，在IMN患者血循環(huán)中檢測(cè)到抗PLA2R自身抗體的陽性率高達(dá)70%以上，而在繼發(fā)性膜性腎病(SMN)及其他腎臟疾病、自身免疫性疾病、健康對(duì)照人群中均未見或偶見〔15,16〕。此外，研究發(fā)現(xiàn)，PLA2R滴度與蛋白尿水平具有相關(guān)性；還有研究發(fā)現(xiàn)PLA2R的基因多態(tài)性與IMN疾病的易感性相關(guān)〔17〕，提示PLA2R是IMN 患者自身抗體的重要靶抗原。血清抗PLA2R 抗體水平與IMN疾病活動(dòng)度及24 hpro排泄量有關(guān)。當(dāng)患者自發(fā)緩解或治療誘導(dǎo)緩解時(shí)，血清抗PLA2R 抗體水平明顯下降，當(dāng)IMN疾病復(fù)發(fā)時(shí)又明顯升高〔18〕，因此，在IMN疾病的發(fā)病、進(jìn)程、臨床結(jié)局中，具有重要的作用。馬蓮子等〔19〕探討血清PLA2R1在IMN的診斷及判斷病情的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與腎穿刺活檢病理診斷相比較，其總符合率達(dá)90.9%，經(jīng)一致性分析，Kappa 系數(shù)達(dá)0.795，認(rèn)為血清PLA2R1對(duì)于IMN具有較高的特異性和敏感性，可作用IMN診斷及鑒別診斷的特征性生物學(xué)標(biāo)志物。

24 hpro、Alb是反映腎臟功能進(jìn)展的重要指標(biāo)，也是影響腎臟疾病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Ccr是反映早期腎小球損害的重要指標(biāo)。結(jié)果提示抗PLA2R-ab作為一種特異度較高的IMN血清學(xué)指標(biāo)，能夠可以輔助IMN的診斷，評(píng)估IMN的病情程度、預(yù)后等，如果可以隨訪觀察抗PLA2R-ab的含量變化，還可以有助于預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)和緩解。

綜上所述，通過對(duì)IMN患者血清抗PLA2R抗體的監(jiān)測(cè)，能夠了解患者病情，為病情及療效判斷提供參考依據(jù)。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，PLA2R與臨床、病理及預(yù)后的相關(guān)結(jié)果仍有待多中心、大樣本、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究進(jìn)一步探討。