右美托咪定對高齡全髖關節置換患者術后譫妄及炎癥反應的影響

宋輝瓊 余暉 彭曉紅

(華中科技大學附屬普愛醫院 武漢市第四醫院，湖北 武漢 430033)

老年患者常因股骨頭壞死或股骨頸骨折導致下肢活動障礙，嚴重影響老年患者自理能力及生活質量〔1〕。髖關節置換術是一種有效的手術方式，已經為越來越多的患者所接受，且多見于高齡患者。老年患者機體各項生理功能衰退，儲備能力較弱，手術耐受力差，圍術期強烈的應激反應不僅引起循環的劇烈波動，還可誘發機體無菌性炎癥反應，增加圍術期腦損害的風險〔2〕。已知，高齡是術后譫妄發生的獨立危險因素，而髖關節置換術術后譫妄發生率較高，麻醉作為整體因素可影響高齡患者中樞神經系統功能，誘發術后譫妄，導致術后早期認知水平改變〔3〕。因此，合理的選擇麻醉藥物不僅使患者安全舒適地完成手術，對重要臟器功能進行保護，還可減少高齡患者圍術期并發癥。研究表明，右美托咪定(Dex)能起到很好的鎮靜作用，還可降低術后疼痛，減少中樞神經損傷〔4〕。本研究探討Dex對高齡全髖關節置換患者術后譫妄的影響，并從炎性因子方面探討其可能機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準，與患者簽署知情同意書。選擇2017年7月至2019年8月硬-腰聯合麻醉下行全髖關節置換術的高齡患者200例隨機分為對照組(C組)、觀察組(Dex組)，每組各100例。Dex組男50例，女50例；年齡75～85〔平均(79.91±5.42)〕歲；病程1～4〔平均(2.61±1.04)〕個月；體重指數18～25〔平均(22.93±1.50)〕kg/m2；美國麻醉醫師協會(ASA)分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級40例，Ⅲ級40例。C組男51例，女49例；年齡76～84〔平均(78.46±5.51)〕歲；病程2～4〔平均(2.61±1.04)〕個月；體重指數19～24〔平均(22.10±1.60)〕kg/m2；ASA分級：Ⅰ級22例，Ⅱ級42例，Ⅲ級36例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準 納入標準：經CT確診需進行髖關節置換術，且符合手術指征；患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：竇性心動過緩、房室傳導阻滯；酗酒史；溝通困難；聽力或視覺障礙；全身系統疾病；神經或精神系統疾病；既往發生術后認知功能障礙者；精神性藥物濫用者；長期服用影響膽堿能功能的藥物或毒物者；麻醉藥物嚴重過敏者。結合患者受教育程度，于術前1 d采用簡易智能評估量表(MMSE)篩選患者，分數<23分者剔除本研究。

1.3方法 兩組于術前禁食禁水，患者入室后連接IntelliVue MP 60型監護儀(Philips公司)監測心電圖(ECG)、非侵入性血壓(NIBP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)。18G套管針開放靜脈通道，局麻下行橈動脈穿刺置管，連續監測有創動脈血壓。連續監測膀胱溫度，必要時行溫毯體表加溫治療。側臥位，于L3～4間隙行蛛網膜下腔穿刺，以15 s/ml的速度注入0.5%輕比重羅哌卡因(山西普德藥業有限公司，國藥準字H20193218，1%羅哌卡因+等容量滅菌注射用水)2 ml，控制麻醉平面于T10以下。同時開始持續靜脈泵注甲氧明(廣東嘉博制藥有限公司，國藥準字H20113531)1.5 μg/(kg·min)，視循環調整泵注速率。

1.3.1Dex組 于麻醉成功后靜脈泵注4 μg/ml的Dex(山東希爾康泰藥業有限公司，國藥準字H20183318)0.5 μg/kg，15 min泵注完畢，隨后維持速度為0.4 μg/(kg·h)。

1.3.2C組 泵注同Dex組等容量生理鹽水。兩組均在術前20 min結束泵注。術中控制血壓與HR波動在基礎值的±20%范圍內。若術中出血量>血容量20%剔除本研究。所有手術由同一組術者配合完成。術畢采用舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054172)1.2 μg/kg+氟比洛芬酯(上海中西三維藥業有限公司，國藥準字H20153041)100 mg(用生理鹽水稀釋至100 ml)行靜脈自控鎮痛(PCIA)，背景輸注速率2 ml/h，PCIA劑量0.5 ml/次，鎖定時間15 min，維持視覺模擬評分(VAS)≤3分；當VAS≥4分時，靜脈注射鹽酸曲馬多(海南葫蘆娃藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051224)50 mg。

1.4評價指標 ①血流動力學：兩組分別于麻醉前、麻醉后15 min(手術切皮)、40 min(植入假體時)、術畢時使用MET-PT-9 000無創多功能監測儀檢測(動脈檢測，邁瑞機器)患者HR、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)水平。②炎癥反應：分別于術前及術后1 d早晨取患者空腹靜脈血5 ml，分離出上層血清，用酶聯免疫吸附試驗檢測C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α。③術中甲氧明的用量：統計并比較兩組術中甲氧明的用量情況。④術后譫妄發生情況。由專業醫務人員采用意識模糊評估法(CAM-ICU)2010修正版評估術后譫妄的發生情況，每天評估1次，術后連續評估3 d。診斷標準：①意識狀態急性改變或波動；②注意力障礙；③意識水平改變；④思維混亂。符合①+②+③或④陽性可診斷為譫妄。

1.5統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1兩組血流動力學指標比較 麻醉前后，兩組SBP、DBP、HR比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；麻醉后15 min、40 min、術畢時兩組SBP、DBP、HR均明顯低于麻醉前，差異均有統計學意義(均P<0.05)，但同時點兩組間各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組血流動力學指標比較

2.2兩組炎癥反應水平比較 術前，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；術后1 d、3 d，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯高于術前，且術后1 d、3 d Dex組各指標明顯低于C組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎癥反應水平比較

2.3兩組甲氧明使用情況比較 Dex組術中甲氧明使用劑量(6.55±1.28)mg明顯低于C組(7.25±2.02)mg，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4兩組術后譫妄發生情況比較 Dex組術后3 d內譫妄發生率〔8.00%(8/100)〕均明顯低于C 組〔18.00%(18/100)〕，差異有統計學意義(χ2=4.421，P=0.036)。

3 討 論

全髖關節置換時擴髓腔、植入假體等操作對機體創傷較大，一方面誘發機體釋放炎性因子，同時引起機體強烈的應激反應，使兒茶酚胺、腎上腺皮質激素大量釋放〔5,6〕。老年患者心腦血管功能減弱，心肺儲備功能較差，對麻醉及手術的耐受力大大降低。患者年齡越高，在麻醉手術過程中因手術創傷及患者不耐受麻醉藥物導致血流動力學波動更劇烈，會刺激機體釋放炎性因子，加速下丘腦分泌促腎上腺皮質激素、糖皮質激素進程，強化炎癥因子表達，其穿透血腦屏障，引發中樞神經系統炎癥反應，損傷大腦的認知能力；且機體產生炎癥反應的過程中又會使得血流持續處于波動狀態，形成惡性循環〔7,8〕。

老年患者腦實質退行性改變，常處于脆弱腦功能狀態，腦功能退化。中樞神經遞質水平隨年齡增加而改變，是老年發生術后譫妄的重要致病基礎。高齡>75歲患者若出現譫妄，會表現①廣泛的認知功能障礙，常見的有出現錯覺及幻覺，思維及語言出現功能性障礙，瞬時記憶嚴重受損；②注意力障礙，注意力難以被喚起，不能集中，精神處于渙散狀態；③睡眠覺醒周期障礙，白天嗜睡，夜間出現異常活動；④情感障礙，易出現恐懼、憤怒等情感反應〔9〕。而圍術期外周無菌性炎性反應的增強，炎癥因子的強烈表達，可透過血腦屏障，誘發更強的中樞神經系統炎癥反應，可進一步誘發患者認知水平改變，進而導致術后譫妄〔10〕。認知狀態的改變可降低患者術后依從性和配合度，增加圍術期肺部感染、靜脈血栓染等并發癥發病率，嚴重影響臨床治療效果，影響患者預后〔11〕。因此，合理地選擇對全身生理功能影響較小，且對高齡患者圍術期重要臟器功能有保護作用的麻醉藥物十分重要。Dex可產生近似自然睡眠的鎮靜作用，發揮中樞性抗應激作用，且具有一定鎮痛效果，對高齡患者安全有效〔12〕。

老年患者血管脆性增加，術中患者髓腔、創面滲血，術中出血較多，造成圍術期循環的波動，可影響老年患者腦血供，且老年患者腦血管自主調節能力減退，進而引起局部腦供血不足，誘發患者術后譫妄〔13,14〕。本研究結果表明，Dex能較好穩定血流動力學水平。因為Dex是高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，通過作用于中樞神經系統和外周神經系統的α2受體產生相應的藥理作用〔15〕。Dex通過作用于藍斑核α2受體及激動內源性促睡眠通路而產生鎮靜催眠作用，使患者維持非快動眼Ⅲ期自然睡眠狀態〔16〕。這種鎮靜催眠狀態的特點是患者可被刺激或語言喚醒，并且在鎮靜催眠過程中不會產生呼吸抑制，穩定術中的血液供給及氧氣供給水平，從而達到減輕患者手術創傷帶來的應激反應，達到穩定血流動力學的目的。炎癥因子對炎性反應及免疫應答能起到調節及介導的作用，如果機體炎癥反應較強，會對機體造血功能產生刺激作用，血管內反應處于失控狀態，損害血管內皮細胞，繼而損害組織及器官〔17〕。IL-6是一種多功能細胞因子，具有調節免疫應答、急性期反應及造血功能，并在機體的抗感染免疫反應中起重要作用，當感染、炎癥或遭受較大創傷后，IL-6率先生成且水平迅速升高，繼而誘導CRP升高。TNF-α是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產生的促炎細胞因子，并參與正常炎癥反應和免疫反應，TNF-α過量釋放加劇炎性反應嚴重程度。CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細胞合成的急性時相蛋白，機體修復后即可恢復正常。本研究結果表明Dex能降低術后炎癥反應及降低譫妄發生率。因為Dex能在術中維持血液流動的穩定性，防止出現局部心肌缺血，減少應激反應的同時減少釋放炎性介質，起到抗炎作用。繼而對腦部神經元及中樞神經系統產生保護作用，降低炎癥因子對其的損傷度，減少了對認知功能的影響〔18〕。且Dex與其他鎮靜鎮痛藥物聯合使用時具有良好的協同效應，能顯著減少其他鎮靜鎮痛藥物的使用量，也減輕對腦神經的損害，減弱患者出現譫妄的可能性。